静息态功能MRI在针灸治疗药物成瘾研究中的应用及意义

谢 磊 马 晔 马树华* 徐克 胡治国

静息态功能MRI在针灸治疗药物成瘾研究中的应用及意义

谢 磊1,3马 晔2马树华1,3*徐克4胡治国5

在临床上针灸治疗药物成瘾疗效显著,但有关针灸治疗药物成瘾起效的机制尚不明确。静息态功能MRI技术可以客观地反映药物成瘾下脑活动的异常模式以及针灸对药物成瘾病人大脑功能区网络连接的影响，为针灸治疗药物成瘾的神经机制研究提供新的信息和思路。就静息脑态功能MRI在针灸治疗药物成瘾中的研究应用及意义作一综述。

静息态；功能磁共振成像；针灸治疗；药物成瘾

Int J Med Radiol，2016，39（6）：618-621

药物成瘾是危害人类身心健康的重大社会问题，对成瘾的治疗尤为重要。治疗药物成瘾不仅仅是从生理上减轻或消除相关戒断综合征，更为关键的是控制和去除成瘾后顽固的精神依赖及心理渴求行为。目前通过临床西药治疗成瘾只能起到从生理上去除戒断反应的作用，即早期脱毒，但很难完全使成瘾者戒断心理上的“心瘾”。因此，不断探寻最佳药物成瘾戒断疗法成为当今医学研究者们的主要任务。针刺能缓解吸毒者对成瘾物质的渴求，促使毒品排出体外，尤其对戒毒期的精神障碍症状如焦虑、抑郁等有明显缓解作用。针刺能调节体内气机，促进新陈代谢，提高人体免疫力，有效治疗戒断症状，且采用针灸戒断治疗能够持续改变成瘾行为[1-2]，这明显弥补了临床药物治疗的不足。目前针灸已被广泛用于临床治疗药物成瘾且疗效显著，但是针灸治疗药物成瘾起效的脑神经机制尚不明确。

静息态功能MR成像（resting-state functional magnetic resonance imaging technology，rs-fMRI）在认知神经科学领域和神经精神疾病领域已被广泛应用[3]，其是一种有效而无创地利用血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）研究基线状态脑功能或自发神经活动的技术的检测方法[4]，扫描过程中被试只需保持放松、静止不动，而不需要执

行任何复杂的认知任务[5]。目前有关静息态fMRI数据分析方法较多,最常见的4种方法为：独立成分分析（independent Comporent analysis，ICA）、功能连接、局域一致性、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）[6]。利用静息态功能连接网络结构观察精神和神经疾病病人脑内的异常改变则可以为临床诊断有关疾病和治疗提供更多的依据。

rs-fMRI已被应用到人脑器官水平的针刺效应及神经机制研究中[7]。因此利用rs-fMRI观察药针灸治疗对药物成瘾静息态下脑活动模式的影响，将为针灸治疗药物成瘾的研究提供新的思路。本文就rs-fMRI在针灸治疗药物成瘾研究中的应用及意义作一综述。

1 药物成瘾的相关脑神经机制的静息态功能研究

药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病[8]，研究表明药物成瘾会造成严重的身心双重伤害[9-10]。成瘾性药物主要包括阿片、海洛因、大麻、酒精、可卡因、苯丙胺、安非他命、尼古丁等。以往有关药物成瘾的脑功能MRI研究发现，药物成瘾者的大脑结构和功能均发生了明显改变，这种改变会导致对药物和药物相关线索习惯性的敏化反应，进而形成强迫性寻药的行为模式。使用精神活性药物(如海洛因、吗啡等)能够导致神经递质系统发生适应性调节，使大脑中的学习记忆、抑制性控制、动机驱动和奖赏神经环路随之发生的异常情况，甚至导致相关的神经元树突和棘突的结构发生永久性适应性改变[11]，从而使药物成瘾者相关脑功能较健康人发生变化。为了更全面直接地探讨药物成瘾的脑神经机制变化，目前许多研究开始从整体角度出发，因此基于静息态脑功能网络的评估也被较多用于药物成瘾的研究。

Ma等[12]选取与成瘾相关神经环路中的脑区作为兴趣区的分析方法研究发现，与正常人相比，慢性海洛因成瘾病人在静息态下脑功能连接出现了一些显著改变，主要体现在海洛因成瘾者部分脑区功能连接较正常人增强，而另外一些脑区之间的功能连接则较正常人减弱。该研究同时采用独立成分析（independent component analysis，ICA）方法处理数据发现，与正常人的默认网络相对比，药物维持治疗后与药物相关的记忆功能以及与控制方面的认知能力的异常[13]。Liu等[11]采用了“等级聚类”方法，结果显示静息状态下海洛因成瘾者存在异常的脑功能网络连接，如前额叶、扣带回、杏仁核、海马等脑区提示应激调节、自我控制、抑制等功能异常，该研究进一步表明，戒断后的海洛因成瘾戒断后静息态下脑功能网络连接出现异常。Yuan等[14-15]对海洛因成瘾者的rs-fMRI数据进行回归分析，结果显示与正常对照比较，海洛因成瘾者的默认网络系统发生了改变，认为这些网络的功能连接改变减弱了海洛因依赖者的决策能力。江等[16]采用rs-fMRI研究发现海洛因成瘾者全脑功能网络拓扑结构存在异常，这将有助于进一步阐释海洛因成瘾的相关脑神经机制。Gu等[17]通过在静息态下研究可卡因成瘾发现，学习、奖赏以及情感相关神经环路出现异常，相关脑区之间的功能强度下降。Kelly等[18]发现在静息态下左旋DA能够影响可卡因成瘾者纹状体区与皮质之间的功能连接，这说明DA能显著改变大脑自发脑功能活动。

以上研究表明rs-fMRI技术在药物成瘾相关脑神经机制中的研究是可行的，具有广泛适用性。

2 针灸机制的rs-fMRI研究

已往有关针刺fMRI的研究主要集中对任务针刺状态下穴位引起脑功能区的激活，而且大多是用于研究针刺的即刻效应，对针灸后效应的研究非常缺乏。2001年Raichle等[19]将大脑在静息状态下存在着自发有序功能活动的脑区所构成的网络命名为“默认网络”（default mode network，DMN）。针刺作用产生的任何效应，包括即时效应和后效应，都应该建立在基线脑活动基础之上,因此研究针刺穴位对静息状态下脑区活动的影响是理解针刺即时效应和后效应的基础。rs-fMRI技术为针灸机制的研究提供了有利手段，已被广泛应用于生理或病理状态下针灸的相关脑效应机制的科学研究中[20]。

针灸可以影响静息态下大脑功能网络连接，易等[21]在针刺足厥阴肝经太冲穴治疗抑郁症的rs-fMRI研究中发现肝经与大脑额叶功能网络之间存在相关联系，这可能与肝经在额区的传导有关。戴等[22]利用rs-fMRI低频振幅技术研究睡眠剥夺下针刺三阴交后的效应,该研究表明在静息态脑网络活动在静留针时也受到影响,而对与情绪相关的脑区影响尤为显著，这一结果表明通过相关的大脑功能网络连接对相应的靶器官进行调节从而发挥相应功效可能针刺效应是最主要的作用机制。Feng等[23]研究结果表明与健康志愿者的静息态功能连接相比较，轻度认知功能障碍病人的颞叶（海马、丘脑和梭状回）功能连接度存在异常，表明颞叶是参与认知及记忆相关的功能活动的脑区；经过针刺太溪穴治疗

后，其功能连接强度增加，进而说明针刺可能主要是通过调整与记忆、认知相关的颞叶脑区而发挥治疗作用。Yan等[24]研究了人大脑对特定性针刺穴位的fMRI表现,研究发现针刺不同穴位可以引起相应的不同的脑功能改变，从而得到不同的针刺的治疗效果。目前大多数研究[25-26]均证实了传统经穴与脑功能区之间存在特异性对应关系,主要体现在针刺不同穴位所对应的脑功能区不同。龙等[27]采用静息态fMRI ALFF方法研究针刺足三里穴的后效应及其变化趋势，结果显示针刺后效应对静息态脑网络活动产生显著影响,可增强健康志愿者脑部功能连接,拔针后第10 min和25 min为针刺后效应重要时间点。刘等[28]以双侧后扣带回作为种子点，分析针刺前后脑功能连接的差异。发现针刺后原有的大部分脑区的功能连接强度明显增强，还出现一些新增区域，也表明针灸可增强健康志愿者脑部功能连接。

以上研究成果说明通过针刺穴位可以影响大脑的功能活动，而静息态fMRI在确定脑功能活动的靶位、短时间信号变化的捕捉、各个功能区域之间的相互关系、作用途径等方面具有其他脑功能成像技术不可替代的优势。

3 rs-fMRI对针灸治疗药物成瘾的研究意义

针灸治疗药物成瘾这一新疗法是香港外科医生Wen于1972年在为病人行针麻手术时首次发现的。1973年,香港的一些医师采用耳针和电针疗法治疗药物成瘾，之后在美国得到进一步研究,疗效显著,并得以应用和普及。针灸治疗药物成瘾较其他戒毒方式的优势在于安全、有效、简便、价廉、不良反应少、痛苦小。据有关文献及临床报道，针灸疗法是治疗成瘾的较理想的疗法，其突出的作用在于针刺戒断并非仅仅是暂时改变成瘾行为，而且具有防复吸的潜力，解决稽延性戒断症状和消除心理依赖，目前，这种戒毒模式在全世界范围内已广泛传播[29-30]。疗效上，大量临床研究文献表明使用针刺戒断的平均即时戒断率较高，复发率较其他戒毒方法明显降低。以上表明针刺戒断的疗效较其他戒断疗法明显，更重要的是其能持续地改变成瘾行为，有效预防复发，并可与其他戒断疗法疗效联合使用，因此是一种值得推广的治疗药物成瘾的方法。但目前对针刺治疗药物成瘾的机理尚未完全明了，且大多数是在任务态下的功能MRI研究，应用静息态观察针灸治疗药物成瘾起效机制的研究少见。

姜等[31-32]的研究运用BOLD-fMRI观察到通过电针干预能明显降低海洛因戒断者对吸毒线索的注意水平，对其相关负性情绪的感受度具有明显抑制作用，并且同时能提高对正性情绪的感受度。宋等[33-34]通过对比观察海洛因病人针刺前后静息态脑fMRI的改变，结果表明针刺足三里穴在一定程度上能够抑制药物成瘾相关的渴求行为，具体表现在与渴求相关的奖赏、学习记忆、认知、情绪等脑区激活程度明显降低，而这些脑区与海洛因线索诱发激活的与渴求相关的脑区是一致的。肖等[35]实验利用静息态BOLD-fMRI技术研究电针治疗猫的甲基安非他明慢性成瘾脑功能改变，发现经电针治疗或自然戒断一定时间后，其脑功能均能得到不同程度恢复，其中电针治疗组脑功能恢复效果较自然戒断组更为明显，主要体现在与甲基安非他明慢性成瘾相关脑区的改变，其中以双侧额叶、腹侧被盖区、杏仁核、扣带回及左侧海马为著，同时观察到成瘾相关的行为学症状明显减轻，由此表明电针刺激对药物成瘾具有显著的疗效，其相关的脑神经机制可能是通过调节和恢复相关脑区的功能活动从而达到明显改善戒断症状。Xu等[36]利用BOLD-fMRI观察在电针（electrol acupuncture，EA）刺激前、后海洛因病人在事件相关刺激模式诱发条件下大脑认知功能的改变,研究结果发现EA治疗能明显降低海洛因戒断者对药物相关线索的注意，抑制海洛因戒断者对消极性情绪线索的敏感性从而提高情绪认知功能,主要体现在背外侧前额叶、额下回、前扣带回和左侧纹状体的信号改变，这可能是EA干预条件下抑制复发的神经机制。Liu等[37]采用fMRI研究发现海洛因成瘾者戒断期间下丘脑功能持续改变,与健康志愿者相比较，海洛因成瘾病人在针灸刺激期间具有更为强烈的下丘脑活动。因此，针灸治疗药物成瘾是有效的，利用rs-fMRI能直观有效地评估针灸治疗效果，并深入研究其相关的脑神经机制。

4 小结与展望

任务态脑fMRI是通过让被检查者执行某些任务，进而激活与之相关的某些脑区功能，只是针对各个相对独立的脑区，而不能将大脑作为各功能区域紧密联系的整体来进行研究。rs-fMRI拥有多种数据分析方法，能够更为全面地分析大脑神经系统功能网络的整合水平，以及脑区之间相互关联的自发活动。rs-fMRI为探索针灸治疗药物成瘾起效相关的脑区的连接或网络变化即脑神经机制提供了极具潜力的新型成像手段和研究方法。今后的研究

可以利用静息态fMRI技术观察针灸治疗药物成瘾前后相关脑功能的变化规律,确定其可能靶位、功能联接途径,此外可以综合运用多种静息态数据分析方法进行研究，从多个角度揭示针灸治疗药物成瘾起效的中枢神经机制。

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（收稿2016－03－13）

Application of resting-state fMRI in acupuncture treatment for drug addiction

XIE Lei1,3,MA Ye2,MA Shuhua1,3,XU Ke4,HU Zhiguo5.
1 Department of Radiology,the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical School,Shantou 515041,China;2 Zhuhai Branch of Graduate School,Beijing Normal University;3 Guangdong Key Laboratory of Medical Molecular Imaging;4 Department of Radiology,the First Affiliated Hospital of China Medical University;5 Cognitive and Brain Disease Research Center of Hangzhou Normal University

Clinical acupuncture has a good effect in treatment of drug addiction,but the mechanism of the effect is still unclear.Resting-state functional magnetic resonance imaging（rs－fMRI）can objectively reflect the influence of acupuncture on brain network functional connectivity in patients with drug addiction,thus can provide new ideas for acupuncture treatment of drug addiction research.We reviewed the application of rs-fMRI in acupuncture treatment of drug addiction.

Resting-state;Functional magnetic resonance imaging;Acupuncture treatmnent;Drug addition

10.19300/j.2016.Z4242

R748；R445.2

A

1汕头大学医学院第一附属医院放射科，广东汕头515041；2北京师范大学研究生院珠海分院；3广东省医学分子影像学重点实验室；4中国医科大学第一附属医院放射科；5杭州师范大学认知与脑疾病研究中心

马树华，E-mail:huhua6633@163.com

*审校者

国家自然科学基金（81373745、81072905）；广东省自然科学基金（S2011010005019、10151503102000015）；广东省科技计划项目（2009B030801323、2010B031600023）；广东省中医药管理局课题（2010058、20111053）