激素补充治疗与冠心病相关性的研究*

张秀连,孟　军

(1.广东医学院2013级研究生,广东　湛江　524000；2.深圳市蛇口人民医院,广东　深圳　518067)



激素补充治疗与冠心病相关性的研究*

张秀连1,孟军2

(1.广东医学院2013级研究生,广东湛江524000；2.深圳市蛇口人民医院,广东深圳518067)

摘要：激素补充治疗与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系，近年来已成为研究的热点和有争议的问题。有关激素补充治疗对冠心病相关危险因素影响的研究，尤其是新近引起关注的新的相关危险因素的研究，还缺乏系统性分析，各项研究的观点也不尽相同。本文对冠心病相关危险因素及性激素补充治疗与冠心病相关性进行综述。

关键词：冠心病；性激素补充治疗；危险因素；研究进展

激素补充治疗(menopausal hormone replacement therapy，MHT)是以补充雌激素为主，针对因卵巢功能衰退导致雌激素减少引起一系列健康问题的一项医疗措施。既具有缓解绝经综合征症状、改善身体状况的作用；又对血脂、血糖，以及相关的心血管疾病，尤其是对冠脉产生较大的影响。但具体的影响机制、时机以及利弊，多项研究的结果还不甚相同。本文就MHT对冠心病(Cornory Artery Desease，CAD)预防作用的临床研究、CAD的相关危险因素、MHT对CAD相关危险因素影响三个方面加以论述，现综述如下。

1MHT对冠心病预防作用的临床研究

近年来关于MHT是否对心血管系统具有保护作用已成为研究的热点。在20世纪40年代，国际上曾经进行了多项临床随机对照研究，在冠心病的一级预防研究护士健康调查表明，接受MHT者与未接受MHT者相比，冠心病风险下降约40%，这种保护作用在以往无心脏病史者可能更明显。而随后的美国妇女健康启动研究结果显示，MHT不能作为绝经后妇女预防CAD的措施，也否定了既往将MHT作为绝经后女性CAD一级预防的理念。2012年最新发表的丹麦随机开放性研究，证实了绝经早期使用MHT对心血管具有保护作用的观点。在冠心病二级预防的多个研究中表明，MHT对冠心病无二级预防作用。近些年来，对上述研究进行总结发现：如果在绝经十年以内或60岁以前开始雌激素治疗并长期坚持，会对心血管系统有保护作用，于是形成了“雌激素应用窗口”这一理论。即对处于“窗口期”的健康绝经女性应用MHT治疗不增加心血管风险，甚至可能降低风险[1]。

2冠心病的相关危险因素

冠心病的发生是多种危险因素共同作用的结果，对于传统危险因素的研究已基本达成一致。随着临床和基础研究的进展，发现约有15%～20%的冠心病患者和25%的早发冠心病患者不具有这些传统危险因素，而与其他一些新的相关危险因素，如非高密度脂蛋白(non-HDL-C)、高同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、D-二聚体、载脂蛋白B(apoB)/载脂蛋白A1(apoA1)比值、白介素-18(IL-18)等高度相关。

2.1冠心病的传统危险因素(1)年龄及性别：45岁以前女性冠心病的发病率明显低于男性，随年龄增长，60岁发病率与男性基本相等[2]，女性首次出现冠心病临床症状及心肌梗死和猝死的时间比男性迟10～20年[3]。(2)家族史：大量的研究都观察到冠心病的家族聚集现象，认为大多数冠状动脉性疾病是由遗传与环境因素联合所致的聚集作用所导致。(3)吸烟：香烟中尼古丁、一氧化氮等多种有害物质是引起冠状动脉粥样硬化的有害危险因素。吸烟女性心肌梗死与非吸烟女性相比，发病风险增加6～9倍。(4)高血压：高血压是冠心病的独立危险因素，一项荟萃分析表明收缩压每降低2 mmHg可使冠心病的风险降低7%[4]。(5)血脂异常：血脂代谢异常是冠心病发病的主要机制，可作为临床诊断冠心病的可靠依据。其中，低密度脂蛋白(LDL-C)水平上升一直被视为冠心病的主要危险因素。(6)肥胖：女性腰围每增加14.9 cm，患心血管疾病的可能性就增高21%～40%。我国队列研究[5]结果显示，女性腰围>90 cm时，人群CHD发病的相对危险增加。(7)胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)：IR被认为是冠心病的独立危险因素，大量研究表明，胰岛素抵抗在冠心病患者与健康人之间存在明显差异，与冠心病的发生、发展有密切关系[6]。

2.2冠心病的新型相关危险因素

2.2.1非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)通过计算公式non-HDL-C=TC-(HDL-C)获得，反映着致动脉粥样硬化胆固醇的总量，包括低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、脂蛋白(a)、乳糜颗粒以及其残余物。近几年的研究[7-8]均证实，无论年龄、性别，有无糖尿病、心血管疾病，non-HDL-C都是心血管病危险的一个有力的预测因素。因此non-HDL-C是评价和预测冠心病危险性的良好指标。

2.2.2高同型半胱氨酸(Hcy)高同型半胱氨酸可使内皮细胞受损，增加血小板粘附性，加剧低密度脂蛋白的沉积使泡沫细胞增加，或者改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，导致冠心病事件的发生。Hcy水平升高与心血管疾病的发生和发展有密切关系，高同型半胱氨酸血症是冠心病的一个独立危险因素，可能成为一种预测冠状动脉病变程度的非侵入性检测方法[9]。Nygard研究表明当Hcy>9～11 μmol·L-1，冠心病的发病率和死亡率明显升高[10]。

2.2.3超敏C-反应蛋白hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，直接参与了炎症过程本身和冠状动脉粥样硬化形成的病理生理全过程，是目前较为公认的心血管事件预测因子之一。出现在各种炎症、心肌梗死、组织损伤及动脉粥样硬化斑块中。hs-CRP水平升高与冠状动脉病变的严重程度有着较为密切的关系[11]，hs-CRP的水平检测一般可以用来预测心血管疾病的发生情况，并与急性心肌梗死的预后有着密切关系[12]。

2.2.4D-二聚体D-二聚体是反映血栓形成的敏感指标，临床上长期用于排除静脉血栓和肺栓塞形成的可能。近年来发现D-二聚体升高可促进冠心病的发展，可能的机制为：(1)D-二聚体的降解产物为血小板的特异性激活物；(2)可能通过刺激单核细胞释放白介素-6，共同促进冠脉粥样硬化的形成。冠状动脉疾病患者血浆D-D水平高于健康人群[13]，D-二聚体的改变可以发生于冠心病早期，它的测定可作为预测和诊断冠心病的指标之一。

2.2.5apoB/apoA1的比值apoA1、apoB分别被认为是动脉粥样硬化的保护因素和危险因素，apoA1在HDL的成熟及胆固醇逆向转运中发挥重要作用，apoA1对HDL的抗氧化、抗炎功能是至关重要的。高水平的apoB易促进炎症反应和斑块形成，导致动脉粥样硬化的发生。国内研究[14]结果显示，认为apoB/apoA1是冠心病的预测因素，可作为冠心病的筛查指标。McQueen等[15]进行的标准化病例对照研究显示：apoB/apoA1值异常及吸烟是9个和急性心肌梗死密切相关的危险因素中最强的预测因素。

2.2.6白介素-18IL-18是一个重要的前炎性因子，与冠心病的发生发展及预后密切相关，并在多种病理过程中发挥作用。IL-18通过协同其它致炎因子共同参与动脉粥样硬化过程中的炎症反应。Blankenberg等[16]研究结果提示，血浆IL-18水平是发生冠脉事件的独立危险因子。张燕等[17]通过研究认为，血清IL-18水平是预测冠脉事件的一个独立的炎症因子，其预测价值高于血脂、C反应蛋白和IL-6。

3MHT对冠心病危险因素的影响

在MHT对心血管系统影响的临床研究中，目前比较一致的认为，在“窗口期”使用可以减少、延缓冠心病发病。而随着新的CAD相关危险因子研究的增多，有可能带来新的发现。以下对MHT与冠心病相关危险因素的关联作简要归纳：

3.1MHT对血压的影响围绝经期女性往往表现为血压不稳定，波动较大，尤其是收缩压。Preston等证实单独服用含屈螺酮的安今益对血压偏高的绝经后妇女有一定的降压作用[18]。Archer等对绝经后妇女研究发现，应用安今益治疗后，其血压下降，动脉粥样硬化风险降低，进而冠心病风险也降低[19]。

3.2MHT对血脂的影响女性进入更年期后，血脂代谢开始发生紊乱，对身体有害的TC、LDL-C、甘油三酯(TG)的呈上升趋势，对身体有利HDL-C则呈下降趋势。这些变化是绝经后妇女冠心病发病风险增高的原因之一[20]。MHT对血脂的影响总体结局是有利的，如口服安今益、结合雌激素均可显著降低TC和LDL-C，同时升高HDL-C，但可能轻度升高TG；Christodoulakos等[21]研究显示，替勃龙可显著地降低血浆总胆固醇和甘油三酯。

3.3MHT对肥胖的影响绝经后的女性体内脂肪开始重新分布，导致体型发生变化，表现为腹型肥胖，腹型肥胖与冠心病发生的危险性有明确的相关性。体重增加在未接受MHT的妇女更加明显，单雌激素或者雌孕激素联合治疗均不对体重产生负面影响，而且更利于脂肪的分布。研究显示，使用雌二醇屈螺酮片的女性，其中心脂肪指数与外周脂肪指数的比例降低，脂肪分布得到有效改善。

3.4MHT对血糖的影响绝经后随着雌激素水平下降，血浆胰岛素水平开始升高，两者呈负相关。未曾接受MHT的绝经后妇女中存在轻度的胰岛素抵抗，导致血糖水平升高，有研究表明用雌激素者有较低的空腹、餐后2小时血糖及胰岛素水平，胰岛素抵抗亦降低。雌二醇屈螺酮片的临床研究也显示妇女的血胰岛素水平在服药后有所降低。

3.5MHT对同型半胱氨酸的影响有研究表明绝经后Hcy水平升高，男性Hcy水平高于同年龄组女性，而且妊娠期间Hcy水平下降4%。这些变化，显示了性激素可以影响Hcy水平。Madsen报道周期性雌激素治疗与长期治疗Hcy值二组间无明显差异。范红燕等[22]研究表明短期和长期应用MHT均可降低绝经后妇女Hcy水平，比较Hcy水平无显著差异。性激素引起Hcy水平变化的机制目前尚不清楚，可能与雌激素增强甜菜碱-同型半胱氨甲基转移酶活性而促进Hcy的代谢，也有人认为是通过调节维生素B12、叶酸代谢而影响Hcy水平。

3.6其它MHT有可能促进静脉血栓形成，而这样的影响与雌、孕激素种类及给药途径有关。研究表明，选择天然的雌、孕激素及经皮途径，并未增加血栓性疾病的风险。Keramaris等[23]发现替勃龙对凝血抑制物血浆抗凝血酶III和蛋白C水平无明显影响，认为替勃龙可预防血栓的发生。Salpeter等[24]研究表明，MHT口服途径可增加CRP；有文章提及雌激素会增加D-二聚体，但均缺乏进一步的研究证实。尚有研究表明，使用MHT1年apoA1和apoB明显升高，用药2年略有下降。张洪雁等[25]研究表明，给予小剂量雌激素替代治疗6个月后，apoA1升高13%，apoB降低20%，apoA1/B回到正常范围。

4小结

MHT是绝经后妇女预防一些慢性疾病，提高生活质量的重要治疗措施，任何一种雌激素都能有效地改善绝经综合征。但我们需要关注的是长期使用MHT带来的利弊，比如有部分研究证实可能会增加乳腺癌和宫颈癌的发生率等。尽管很多研究已证实MHT对心血管系统是有益的，但冠心病的发生与发展是一个极其复杂的过程，新型的冠心病危险因素的不断发现，提供了对其相互关系更广阔的研究领域，同时也提供了有效监控的可能，从而提高了MHT的安全性。因此，如何从雌激素的心血管作用机制中，不断发掘MHT预防冠心病的有益线索，使其更安全有效地发挥作用，成为了现世纪医学的重要研究方向。

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Correlation Between Hormone Replacement Therapy and Cornory Artery Diseases

ZHANGXiu-lian1,MENGJun2

(1.GraduateStudentinGrade2013,GuangdongMedicalCollege,Zhanjian,Guangdong524000;2.ShekouPeople'sHospital,Shenzhen,Guangdong518067)

Abstract:In recent years,the relationship between hormone replacement therapy and coronary heart disease has become a hot and controversial issue.There is no systematic research about effect of hormone therapy on the risk factors of coronary heart disease that,especially in some new studies of the related risk factors,or the study's views are not the same.This article reviews the related risk factors of coronary heart disease,and then summarizes the relationship between hormone replacement therapy and the related risk factors associated with coronary heart disease.

Key words:cornory artery diseases;hormone replacement therapy;risk factor;research progress

*通讯作者：孟军，男，医学硕士，主任医师，硕士生导师，研究方向：妇科内分泌。E-mail：doctormengj@sina.com

中图分类号：R541.4

文献标志码：A

文章编号：1001-5779(2016)02-0329-04

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.056

(收稿日期：2015-12-25)(责任编辑：刘仰斌)