非酒精性脂肪肝的西医治疗进展

马大宝　杨国旺　张青　唐武军



非酒精性脂肪肝的西医治疗进展

马大宝杨国旺张青唐武军

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗，糖尿病、肥胖等代谢危险因素密切相关的应激性肝脏损伤，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。流行病学发现约15%～21%的亚洲人(非肥胖)患有非酒精性脂肪肝[1]，而在肥胖等危险因素影响下其患病率高达90%以上[2]。非酒精性脂肪肝不仅引起肝脏病变，更增加肝外疾病的风险，从而更需引起重视。而脂肪肝的治疗对病人的预后具有重要意义。近年来，随着NAFLD治疗的研究逐渐深入，新的生活方式改变、外科手术及药物治疗方法不断被提出，为非酒精性脂肪肝的治疗开拓了更加宽阔的前景。以下就生活方式改变、外科减肥手术、药物治疗分别进行论述。

一、生活方式改变

生活方式的改变旨在减轻体质量和增加体力活动，这对于治疗非酒精性脂肪肝是至关重要的。NAFLD患者应鼓励避免久坐不动的生活方式，增加日常活动，进行有规律的锻炼和健康饮食。在亚洲，改善脂肪变性至少应减少3%～5%的体质量[3]。研究发现病人遵循饮食建议，通过48周每周200分钟的中等强度活动后平均体质量减轻9.3%，肝脂肪变性和炎症得到明显改善[4]。

(一)饮食控制非酒精性脂肪肝患者应避免食用富含饱和脂肪和高糖的食物，包括单糖、精制谷物、大米和土豆。动物实验证明“快餐饮食”(高胆固醇、饱和脂肪和果糖)与进行性肝纤维化相关[5]。合适的饮食可预防和改善非酒精性脂肪肝及其并发症。最近值得关注一个是全谷物食物对于非酒精性脂肪肝的治疗效果[6]。事实上，全谷类食品含有大量化合物可能有助于减少肝脏脂肪堆积和预防炎症反应，避免发展为NASH。最近一项调查发现低脂/低饱和脂肪/低糖指数饮食可显著减少肝脏脂肪含量[7]。另一个是地中海式饮食(富含单不饱和脂肪酸)，可提高胰岛素敏感性，减少肝脂肪变性[8-9]。研究发现膳食补充ω-3多不饱和脂肪酸可减少肝脏脂肪含量[10]，所以补充鱼油可作为是简单的治疗选择之一，但需进一步的研究。真正的饮食干预方案还未确定，推荐多进食全谷类、豆类、多不饱和脂肪酸类和低糖的水果和蔬菜。

(二)运动锻炼运动锻炼可以减少高胰岛素血症、增加胰岛素敏感性和底物氧化从而减轻体质量[11]。对于非酒精性脂肪肝患者，锻炼可能降低肝脂肪变性，但它改善肝脏组织学的其他方面依然未知[12]。虽然最佳治疗NAFLD的锻炼方案还未有定论，但有研究证实中高强度的训练和阻力运动可减轻体质量，改善肝酶和降低肝脂肪含量[13-14]。因此，建议NAFLD患者增加身体活动，定期进行锻炼，推荐每周至少进行五次中高强度运动，每次30分钟以上。但考虑到NAFLD患者的依从性，使用计步器可能有所帮助。建议患者增加他们的日常步数到10000步/d。

二、外科减肥手术

减肥手术在肥胖和代谢综合征的患者中扮演越来越重要的角色。手术类型包括可减少胃体积导致早饱的胃束带、胃水球和胃袖，限制食物的吸收的胃旁路手术[15]。手术可改善胰岛素敏感性、降低血脂、影响转氨酶水平。它对肝脏组织学也有特定的影响包括减少脂肪变性，脂肪性肝炎和肝纤维化[16]。未来的研究必须集中在较高水平的临床观察，以更好地利用减肥手术以提高NAFLD的管理[17]。

三、药物治疗

(一)减肥药目前常见减肥药有奥利司他。奥利司他作为一种肠脂肪酶抑制剂，研究表明奥利司他治疗非酒精性脂肪肝可改善丙氨酸转氨酶水平(alanine aminotransferase,ALT)和脂肪变性[18]。但随后由哈里森等[19]进行的随机对照试验得出不同结论。在其研究中，他们发现体质量减轻≥9%可改善组织学变化，无论是否应用奥利司他或安慰剂。奥利司他被作为通过生活方式干预无法实现目标体质量和一个体质量指数>30 kg/m2的肥胖者减肥的一个辅助手段，适用于服药后在3个月内全身减肥>5%的病人。治疗持续时间不大于1年，如果较长时间使用，则易导致脂溶性维生素缺乏。

大麻受体激动剂随着研究的深入，被认作为新型减肥药的发展方向之一。在过去的十年里，通过对CB1和CB2受体及内源性脂质配体在肝脏病理生理学各个方面作用的研究，内源性大麻素系统已成为急慢性肝损伤中一个关键的中介。研究发现CB1受体在肝细胞和肝成纤维细胞的表达会加速高脂肪存储，激活肝细胞增殖并促进纤维化的发生。有证据证明CB1作为胰岛素抵抗的关键，在肝脂肪变性和肝病发展中起着重要作用。CB2受体具有抗纤维化特性，但与CB1受体相比，CB2受体在脂肪肝的发展的作用没有得到充分的研究[20]。CB1受体拮抗剂和CB2受体激动剂被认为是肝脏疾病中有发展前途的治疗之一[21]。

(二)胰岛素增敏药目前常见胰岛素增敏药有二甲双胍和格列酮类、新型抗糖尿病药。二甲双胍可改善胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，同时降低肝肿瘤坏死因子A( tumor necrosis factor-α, TNF-α)的表达，增加FFA氧化，抑制脂肪生成。二甲双胍在不同研究中已被证明是安全并具有良好耐受性，最常见的副作用是乳酸性酸中毒和胃肠道不良反应，一般不要求中止治疗[22]。但最近的随机研究发现二甲双胍，与维生素E和安慰剂相比[23]，未显著降低转氨酶水平并改善组织学变化。基于这些研究和结果，二甲双胍不推荐作为成人NASH特殊的治疗药物[24,25]。

格列酮类药物是代谢性核受体(peroxisome proliferator-activated receptors -γ，PPAR-γ)激动剂，可改善胰岛素的敏感性[26]。一项大型多中心随机对照试验研究表明吡格列酮可改善NASH的组织学特征[27]。但是长时间应用该药物会引起诸如水肿、体重增加等并发症[28]。AASLD指南建议吡格列酮可作为NASH常用治疗药物[25]。然而，吡格列酮对于NASH患者的长期安全性和有效性尚未建立。

新型抗糖尿病药有DPP-4抑制剂和GLP-1类似物。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种肠促胰岛素分泌物。一旦分泌，GLP-1会被二肽基肽酶4快速降解(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)所以半衰期较短。DPP-4抑制剂和GLP-1类似物作为糖尿病的新型治疗药物，有研究证实它们可通过改善肝胰岛素敏感性等机制防治脂肪肝[29,30]。但仍需进一步研究。

(三)降脂药血脂异常在NAFLD患者和代谢综合征中很常见。有效的治疗血脂异常NAFLD的管理中至关重要。降脂药物可防止游离脂肪酸和甘油三酯的积累，已被广泛用于治疗脂肪肝。一项从1980年至2012年12月的研究报告显示：降脂剂，如他汀类，贝特类和依泽替米贝，单独或与细胞保护剂组合使用，对于NAFLD/ NASH患者是成功并安全的。此外，这些药物还可通过减少肝细胞脂肪变性从而改善肝组织学变化[31]。

普罗布考是一种抗高血脂剂，具有强大的抗氧化活性，防止脂质氧化。 在一个小的观察研究中，该药可显著降低转氨酶水平和改善肝组织学变化[32]。然而，普罗布考降低高密度脂蛋白胆固醇水平，需关注冠状动脉疾病的发生。

(四) 细胞保护剂目前常见的细胞保护剂有熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱类、抗氧化剂(如维生素E、水飞蓟宾、甜菜碱等)等。

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)通过减少脂质沉积并降低肝细胞对炎症刺激的易感性而用于NAFLD的治疗。早期临床研究及国内研究认为其对于NAFLD和NASH均有益处。不过，UDCA的疗效评价仍缺乏足够可靠的数据[33]。目前，无论是支持或拒绝使用UDCA均数据不足[34]。美国肝病学会指南不推荐UDCA用于治疗NAFLD或NASH。

多烯磷脂酰胆碱类(易善复)主要活性成分为多聚乙酰卵磷脂，其进入机体后，能特异性地与肝细胞膜结合，稳定、保护、修复肝细胞膜，促进肝细胞再生，增加肝细胞膜对病毒、药物、毒物和自由基的防御能力，改善症状、调整血脂、降低血清转氨酶。李华茹[35]观察90例NAFLD患者发现易善复可改善肝功、降低血脂，治疗组的治疗率近94. 44%，而对照组的治疗率68. 89%。

维生素E可降低转氨酶水平，改善脂肪变性，炎症及气球样变，被广泛用于治疗非酒精性脂肪肝及NASH。根据非酒精性脂肪肝的临床指南，维生素E被推荐作为非糖尿病的NASH患者的一线治疗[25]。一项新的日本研究发现NASH病人服用维生素E300 mg/d，治疗2年以上可改善肝组织学纤维化和恢复血清转氨酶值[36]。尽管如此，JAMA的一项系统评价[37]认为，长期使用维生素E可能增加死亡率，高剂量VitE有可能导致出血的风险增加[38]和前列腺癌[39]。

水飞蓟素具有各种药理活性，包括保肝，抗氧化，抗炎，抗癌，和心脏保护作用。研究证明[40]水飞蓟素与安慰剂相比可显著减少脂肪变性的严重程度，肝气球样变和纤维化，降低转氨酶水平。水飞蓟素同样是一种有效的胰岛素敏化剂。III期临床试验已经证实水飞蓟素是目前最好的NAFLD患者用药之一，但标准化制剂和剂量相关的问题尚待解决。

甜菜碱是天然存在的膳食化合物，可提供活性甲基，与高半胱氨酸构成甲基转移酶，并参与甲基化反应。研究发现甜菜碱可能改善肝脏脂肪变性，对肝酶无明显影响[41]。

(五)其他药物其他药物如益生菌、抗高血压药、减轻铁负荷治疗在NAFLD的治疗中逐渐发挥越来越重要的作用。

肝与肠道菌群关系密切，肝肠轴问题如小肠细菌过度生长，肠道微生态失衡，并增加肠渗透(“漏肠”)与NAFLD进展密切相关。益生菌可减少脂肪肝的肝损伤并且改善肝酶，抑制有害菌的繁殖，减少小肠细菌过度生长，恢复胃肠道屏障功能和调节免疫系统，有助于改善NAFLD[42]。最近一项系统评价[43]纳入四项随机对照试验，研究表明益生菌，包括乳酸杆菌，双歧杆菌和链球菌，可增强上皮细胞的屏障功能及降低肠道通透性及内毒素血症。益生菌疗法可降低肝脏转氨酶、总胆固醇和TNF-α，并改善IR[43-45]，并显著降低NAFLD患者的肿瘤坏死因子，C-反应蛋白，改善脂肪变性[46]。肝脏组织学是NAFLD/ NASH金标准。因此，批准使用这些细菌作为治疗方案仍需大规模的临床试验。现有的数据是不足的，菌株种类，剂量与治疗的持续时间都未知。

研究表明NAFLD患者约有70%患有高血压。如果血压>140/90 mmHg， 应根据高血压病人管理指导原则，55岁以下患者推荐一线使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARBs)，超过55岁者推荐钙通道阻滞剂。不过肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)药物可能有益于所有NAFLD患者。Qiang等[47]研究结果表明，缬沙坦显著减轻病变的肝细胞脂肪变性和肝纤维化。此外，缬沙坦可恢复受伤的肝线粒体呼吸功能。然而，RAS抑制剂在肝纤维化的潜在作用仍不得而知。

新的证据表明， 高铁蛋白血症和铁储存与NAFLD肝损害的严重程度相关联，铁消耗可降低胰岛素抵抗和肝酶水平[48]，减少铁介导的氧应激，从而逆转肝细胞损伤。铁减少，已被提出作为潜在的治疗。美国国家卫生研究院进行的放血疗法Ⅱ期临床试验发现铁减少可能改善NAFLD患者肝组织学变化。铁消耗显著改善NAFLD活动评分[49]，但仍需进一步研究。

四、总结

对于非酒精性脂肪肝的治疗，生活方式的改变是第一位的，也是最有效的治疗代谢综合征的方法。对于改变生活方式后无法达到目标体重或肥胖者可考虑使用减肥外科手术。代谢综合征是NAFLD最重要的危险因素之一，目前药物治疗是多是针对代谢综合征并预防其危险因素(例如肥胖，胰岛素抵抗，高脂血症，高血压和炎症)。虽然目前没有治疗NAFLD的特效制剂，但一系列的新的药物制剂不断被提出，为NAFLD的治疗开拓了更加广阔的前景。考虑到NAFLD发病机制的复杂性，也许我们无法找到一个单一的治疗方法用于所有NAFLD患者。在未来，疗法将是“对个体患者”，换句话说，我们需要“个性化NAFLD的治疗”。

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(本文编辑：张苗)

2016-02-17)

100010首都医科大学附属北京中医医院

唐武军，Email：tangwujun@bjzhongyi.com