从真实数据中汲取经验教训才能推动干细胞在肝病领域的转化应用

陈成伟



·社评与争鸣·

从真实数据中汲取经验教训才能推动干细胞在肝病领域的转化应用

陈成伟

在今年4月16—18日的欧洲肝病学会(EASL)年会上，英国国立卫生研究院(NIHR)伯明翰肝脏生物医学研究所等单位报道了一项II期、多中心、开放的肝硬化患者重复回输粒细胞集落刺激因子(G-CSF)诱导自体CD133+骨髓干细胞的随机对照研究的阴性结果[1]。81例MELD评分为11.5～15.5的患者分别予传统治疗、G-CSF 15 mcg·kg-1· d-1共5 d和G-CSF 15 mcg·kg-1· d-1共5d后采集患者自体白细胞，分离纯化CD133+细胞，并于第30天和第60天静脉回输冷冻CD133+细胞(0.2 × 106cells/kg)。结果显示，3组经干预后MELD评分、胆红素、白蛋白、INR和肌酐水平差异均无统计学意义。第90天Fibroscan值和慢性肝病问卷调查表差异也无统计学意义。1组2例、2组3例和3组7例在这90 d的干预期中分别发生严重不良事件。作者认为这项较大样本、有统计学意义的随机对照试验表明，G-CSF和纯化的造血干细胞对肝功能或肝纤维化改善均无作用。

国内高志良教授2011年曾在Hepatology报道了自体骨髓干细胞治疗肝功能衰竭的研究[2]，我们在2013年 ESAL年会上也曾报道了人脐带间充质干细胞剂量递增静脉输注治疗失代偿期肝硬化的安全性研究[3]，这两项研究似有近期疗效，但远期疗效均不明确。尽管干细胞在一些病例表现出神奇的效果，也展示了很好的前景，但尚有很多问题亟待解决。

当前在干细胞治疗失代偿性肝硬化和肝功能衰竭的临床试验中，有不同结果的报道，这是正常现象，只有从这些真实的数据汲取经验教训，才能推动干细胞在肝病领域的转化应用。首先，不同组织来源间充质干细胞肝向分化会有差异，我们探索治疗急性肝功能衰竭疗效的动物实验初步表明，脂肪组织来源的hADSCs比脐带来源的hUC-MSCs具有更强的肝向分化能力和更好的疗效[4]。其次，G-CSF诱导后细胞的功能和表型尚不清楚，因此，寻找肝向分化过程中关键因子进行干预也很重要。此外，干细胞导入体内的途径(体静脉、肝动脉、门静脉或肝内直接注入)可能也很重要。

更重要的是干细胞和药物不同，它是活体，不象小分子产品可经过化学合成并可严格控制每一批产品的化学特性。细胞培养条件及来源差异，都会造成细胞千变万化的状态，更何况干细胞会从具有不同分子生物学特性的不同年龄、性别及种族捐献者获取。另一方面，当细胞DNA基本一致时，其功能可能差异很大。

当前，生物科技界最热门的当属干细胞领域，但科学家们不断提醒，目前大部分研究都处于基础阶段，距离临床还有很大距离。过去的大半个世纪中，处方药需要先建立安全性和有效性的证明才能被监管机构批准，临床试验有非常严格的要求。目前许多疗效未经证实的医药产品，在设法寻求上市许可。对于干细胞也有两种不同意见，一种认为允许干细胞先作为治疗手段进入市场销售，然后再评价其有效性；另一种意见则认为，放松监管是个非常糟糕的意见，实际上是让患者成为一些可疑治疗方法的研究对象，却还要为此向商业公司支付高昂费用，同时也削弱了严格评估治疗有效性的动力。

干细胞治疗发展成为标准的医学应用技术，在技术方面要解决三大问题：第一是细胞制品的质量标准，第二是要有符合细胞生长要求的培养条件，第三是细胞的运输储存条件。如何保证细胞进入体内后与预期效果一样，这些检测与评价是不容易的。此外，干细胞及其衍生物可能作用于多个靶器官与组织，同时具有不同的效应，因此，对每一个需要申报的产品，安全性和有效性的证据是关键。

截至2016年2月， 全球登记在案的干细胞临床研究共4 366项。我国将干细胞与组织工程列入“十

三五”国家重大专项，说明中国很重视干细胞治疗的发展。吴祖泽院士最近呼吁，在产业化的审批方面，我国可借鉴发达国家的经验，结合我国的国情分成细胞治疗药品和自体细胞治疗技术，从而进一步疏理审批程序。“生物治疗既是一项科学研究，也是国民经济的重要产业，我们要提倡创新，加强监管，规范申报，疏而不乱。”

在生物治疗领域，国家将出台有利于我们努力自主创新、加快转化医学进程、缩短与国外差距的政策和措施。我们一定不能重蹈“一放就乱，一抓就死”的覆辙，我们需要的不是更低的标准，而是更好的商业模式，能让创新性的医疗技术走向市场。每个研究者要以社会责任为已任，把干细胞为人类健康服务作为首要追求目标。

[1]Newsome PN,King R,Fox A,et al. A multicentre, phase II, open-label, randomised controlled trial of repeated autologous infusions of granulocyte colony stimulating factor mobilised CD133+ bone marrow stem cells in patients with cirrhosis. J Hepatology,2016,64:s133-s211.

[2]Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes.Hepatology,2011,54: 820-828.

[3]Fu QC, Jiang S, Wang XJ, et al. Escalation study of umbilical cord mesenchymal stem cells intravenously transfusion in patients with decompensated cirrhosis. J Hepatology,2013,58:s35.

(本文编辑：钱燕)

2016-04-05)

200025上海南京军区临床肝病研究中心