Falk论坛胆汁酸专题讨论会速递

李晶　刘玉兰



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Falk论坛胆汁酸专题讨论会速递

李晶刘玉兰

第203届Falk论坛暨第24届国际胆汁酸会议于2016年6月17至18日在德国杜塞尔多夫召开。此次会议的主题是“健康与疾病中的胆汁酸”，分为“肝脏再生与肿瘤形成中的胆汁酸信号”、“肝-肠轴中的胆汁酸信号”、“肝内胆汁酸信号转导与毒性”、“胆汁酸转运体在健康和疾病中的作用”以及“作为治疗靶点的胆汁酸信号和胆汁酸转运体”五大话题，内容涵盖了目前为学界关注的胆汁酸相关的临床研究、基础理论及潜在转化医学靶点等多个层面的前沿进展，本文将分别就以上内容做一简介。

一、肝脏再生与发育中的胆汁酸信号

胆汁酸可作为一种信号分子通过激活相关的信号通路在肝脏再生中发挥着重要的调节作用。胆汁淤积是慢性肝病的常见并发症且往往伴有胆管的增殖和重塑，Hengstler等利用胆管结扎(Bile duct ligation, BDL)模型和双光子共聚焦显微镜的手段观察到，胆汁淤积时胆管上皮细胞的管腔面通过延展、形成类似沟回样结构并最终通过“分枝”和“延长”形成新的胆管，但在此过程中并没有新的Herning管形成。与胆管梗阻时大胆管扩张不同，胆汁淤积时胆管上皮细胞的适应性增殖使小叶间胆管的直径相对恒定，并不出现小胆管的扩张[1]。Naugler等[2]在肝细胞人源化的小鼠中发现，纤维母细胞生长因子19(Fibroblast Growth Factor 19，FGF19)-Hippo 通路参与了肝脏大小和机体胆汁酸池稳态的调节过程。另一方面，FGF信号也参与了肝脏的再生和肿瘤形成，人类肝细胞癌中 FGF19高水平表达并通过激活其受体FGFR4促进肿瘤细胞的生长。Avila等[3]首次报道了小鼠回肠来源的内源性FGF15(在人类为FGF19)促进慢性炎症过程中的肝脏纤维化和肿瘤的发生，这一过程与结缔组织生长因子( connective tissue growth factor ,CTGF)激活有关。这些研究既是对我们认识胆汁酸信号在生理-病理生理过程中知识的补充，也为我们开发以胆汁酸信号为干预靶点治疗胆汁淤积性疾病和肿瘤提供了有力的理论基础。

二、肝-肠轴中的胆汁酸信号

肠道中的微生态在肝-肠轴以及肝-肠间胆汁酸信号中起着重要的作用，LaRusso 组的工作主要致力于阐述在以原发性硬化性胆管炎(PSC)为代表的胆汁淤积性肝病中包括肠道微生物、微生物代谢和降解产物在内的肠道微生态在胆汁酸代谢中的作用，他们在mdr2(-/-)小鼠中的研究发现，无菌状态下小鼠呈现出更加严重的PSC组织学和血清生化表型，给予小鼠口服肠道微生物代谢生成的次级胆酸——熊去氧胆酸(UDCA)后小鼠的疾病表型好转，这提示肠道微生态对胆管生理功能维护具有一定的作用，并有可能成为将来治疗和监测PSC的潜在靶点[4]。另一组学者发现，肠道细菌通过其胆盐水解酶(bile salt hydrolase, BSH) 介导了微生物-宿主间脂质代谢的调节并参与了宿主胆固醇代谢和体质量的调控[5]。同样在脂代谢方面，Frank等研究发现，给予小鼠口服高选择性肠道法尼醇X受体(FXR)抑制剂Gly-MCA可以改善高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂质沉积，这一过程与抑制肠道神经酰胺合成进而促进脂肪棕色化过程有关[6]。这些研究提示我们，胆汁酸代谢在肠道与肝脏疾病之间扮演了重要的角色，并有可能参与机体代谢稳态的调控。

三、肝内胆汁酸信号转导与毒性

以原发性胆汁性胆管炎(PBC)和PSC为代表的胆汁淤积性肝病是这一话题关注的重点，日本学者Motoko等在临床肝脏病理切片中发现，内质网应激的标记物GRP78在PBC患者的胆管上皮细胞表达比对照组升高，提示内质网应激有可能参与了PBC的发生、发展过程。体外研究中，衣霉素(TM)、甘氨鹅脱氧胆酸(GCDC)或棕榈酸(PA)处理胆管上皮细胞后，内质网应激的标志物显著上调，而使用UDCA或牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)预处理可以抑制内质网应激的发生。 Häussinger组的研究提示，UDCA及TUDC 对胆汁淤积性肝病的胆管保护作用与TUDCA诱导的整合素 β1-整合素依赖的cAMP信号激活有关[7]。Keitel等[8]发现，在肝脏非实质细胞表达的TGR5参与了抵抗胆汁酸的肝损伤过程。TGR5敲除小鼠模型中，胆酸盐饲养或胆总管结扎所诱导的胆汁淤积性肝脏损伤明显加剧，肝细胞和胆管的修复显著减退，这与临床PSC患者的肝脏TGR5明显减少表型一致，提示我们未来可以尝试以TGR5为靶点开发PSC的治疗药物，此外，FXR-TGR5信号在炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病以及肥胖的发生、发展中扮演重要角色[9]。

四、胆汁酸转运体在健康和疾病中的作用

胆汁酸转运体部分的研究主要集中在代谢综合征和胆汁淤积性肝病方面。肝细胞基底外侧膜摄取结合胆酸的Na+-牛磺胆酸盐协同转运多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)与乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒感染相关。Slijepcevic等[10]发现，编码NTCP的基因Slc10a1-/- 小鼠胆汁酸肠-肝循环慢、效率低，这一过程激活了回肠末端的FXR-FGF15信号，促进机体胆固醇代谢的改善。回肠刷状缘钠依赖性胆汁酸转运体( apical sodium dependent bile acid transporter, ASBT, SLC10A2) 以及有机溶质转运体(organic solute transporterα/β, OSTα/OSTβ)与 FXR-FGF15/19信号参与了胆管损伤的发生。Dawson等[11]发现，当OSTα/OSTβ缺失时，由于胆汁淤积，肠道上皮细胞发生氧化损伤并出现形态学改变。针对ASBT的研究发现，当远端回肠FXR 信号激活后，ASBT水平下调，回肠胆酸结合蛋白(ileal bile acid binding proteina, IBAP)以及OSTα/OSTβ表达增加，回肠末端胆汁酸重吸收减少，肠道中的胆汁酸成分改变将影响肠道微生态、增加GLP-1和TGR5的激活，改善机体代谢。此外，多个临床前研究提示，ASBT抑制剂将有可能通过改善胆汁淤积治疗PBC和PSC，并对胆汁淤积相关的肠道损伤和瘙痒有一定的治疗作用[12]。

五、作为治疗靶点的胆汁酸信号和胆汁酸转运体

目前临床已有多种胆汁酸作为药物使用，有研究发现，给予多囊肝患者或动物模型UDCA治疗可通过降低囊壁细胞钙离子水平并抑制PI3K/AKT/MEK/ERK1/2信号减少囊壁细胞的增殖和囊液产生[13]。侧链修饰后的UDCA，24-norUDCA具有更好的肝脏靶向性并为胆管上皮提供更好的重碳酸盐保护，在动物实验中norUDCA 具有明确的抗炎、抗纤维化作用。体外实验提示，norUDCA可以抑制抗原呈递细胞的抗原呈递过程并减少后续的T细胞活化，减少血清中IL-13和IL-14等促纤维化的Th2细胞因子，正是由于这些功能，norUDCA被学界认为有可能成为治疗PBC和PSC的新一代药物，还可能用于移植后吻合口狭窄。由于norUDCA对胆汁淤积改善明显，且能减少肝细胞中甘油三酯的沉积并改善肥胖[14]，其亦有可能由于治疗肝脏代谢性疾病，目前针对NAFLD/NASH的随机双盲安慰剂对照的临床II期试验正在进行中。

胆汁酸是通过胆道系统和胆汁代谢联系肝脏和肠道的小分子，在多种生物学过程中行使“信使”作用，并参与能量代谢、免疫调节甚至肿瘤发生的过程。把肠道-肝脏作为“整体”对待，以胆汁酸及其受体为贯穿肠-肝对话的主线，充分挖掘其作为调节信号的特点，将是未来新药开发的重要视角，也是让我们从整体理解胆汁淤积性疾病和代谢性疾病的新的切入点。

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(本文编辑：钱燕)

2016-07-05)

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