VAD方案联合低剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤疗效分析

宋超英，施丹，卞锦国，顾科峰，曾婷，陆静忠，邱超

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院血液内科，上海 202150)

·临床经验·

VAD方案联合低剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤疗效分析

宋超英，施丹，卞锦国，顾科峰，曾婷，陆静忠，邱超

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院血液内科，上海 202150)

目的 观察应用VAD方案联合低剂量沙利度胺治疗多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的临床效果。方法按照随机双盲对照原则选取于2013年4月至2014年12月在我科住院治疗的32例多发性骨髓瘤患者作为研究对象，分为观察组和对照组，各16例。对照组患者单纯采用VAD方案，观察组在对照组治疗基础上予以沙利度胺每晚顿服，治疗初期给予50 mg/d，治疗一周后按照50 mg每周的剂量增加，治疗两周后将剂量增加到150～200 mg/d，治疗时间持续4个月。所有患者均给予4个疗程以上的治疗，比较两组患者的治疗有效率及毒副反应发生情况。结果观察组治疗总有效率为87.50%(14/16)，高于对照组的68.75%(11/16)，差异具有统计学意义(χ2=4.897，P=0.008)；所有患者化疗后M蛋白、骨髓浆细胞计数、血红蛋白、尿素氮水平和化疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，而观察组改善程度更为显著，与对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；所有患者均无严重的化疗副反应出现。结论VAD方案化疗的同时辅以低剂量的沙利度胺治疗多发性骨髓瘤能提高治疗效果，且毒副反应发生率无明显增加，值得临床推广应用。

多发性骨髓瘤；沙利度胺；VAD方案；疗效；毒副反应

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是现阶段我国发病率比较高、严重威胁人们生命安全的恶性肿瘤之一，且近年来老龄化的不断发展，其发病率有逐年上升的趋势。多发性骨髓瘤属于B细胞恶性肿瘤，主要机理是浆细胞在骨髓环境下形成复制增生，此类病情多发于血液系统，是发病率较高的恶性疾病之一[1]。由于中老年人体质特点，多发性骨髓瘤多发于中老年人，且发病群体以男性患者居多，病程进展缓慢，临床表现多样，包括骨骼疼痛及改变、贫血、肾功能不全及感染等。多发性骨髓瘤的治疗方案很多，其中以化疗为主，例如，以万珂应用为主，联合VAD化疗等，尽管有一定的临床效果，但是并不令人满意，且万珂价格昂贵，在郊县地区临床广泛使用存在一定困难[2]。随着对多发性骨髓瘤认识的加深及药物研究的进展，临床发现沙利度胺具有免疫调节和抑制新生血管的作用，在多发性骨髓瘤的治疗过程中有很好的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机双盲对照原则抽取32例于2013年4月至2014年12月来我科住院治疗的初发多发性骨髓瘤患者作为研究对象，其中男性18例，女性14例；年龄50～80岁，平均(56.1±12.6)岁；病程1个月～2年，平均(0.8±0.2)年。所有入选的患者均经过活检骨髓涂片、骨髓活检、影像学以及血尿免疫电泳检查确诊为多发性骨髓瘤，所有患者的诊断及分期均符合《血液病诊断及疗效标准》[3]，其生存期预计均超过6个月。根据免疫分型，对入选患者进行统计，研究对象主要为IgG型；而根据Durie-Salmon分期主要为Ⅱ期。对入选患者进行肝肾功能等常规检查，肝肾功能正常，且无严重的骨髓抑制，心电图检查正常，符合化疗指征。将患者分为观察组和对照组，各16例，对两组患者的年龄、性别、病情、病程等基本资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方案 对照组在治疗上单纯给予VAD方案，具体为：长春新碱(1 mg/支，国药准字H14020811，山西振东泰盛制药有限公司)静脉滴注，剂量为0.4 mg/d，d1～4给药；静脉滴注深圳万乐生产的盐酸吡柔比星，每日剂量为10 mg，d1～4给药；注射用地塞米松磷酸钠(5 mg/支，国药准字H20052358，石家庄制药集团欧意药业有限公司)静脉滴注，按照20 mg/m2计算每日剂量，按照d1～4、d9～12、d17～20给药，整个治疗方案28 d作为一个治疗周期。观察组在对照组治疗基础上予以沙利度胺(国药准字H32026129，常州制药厂有限公司)每晚顿服，治疗初期给予50 mg/d，治疗一周后按照50 mg每周的剂量增加，治疗两周后将剂量增加到150～200 mg/d，治疗时间持续4个月。化疗过程中均给予抑酸、保护胃黏膜、保护骨髓等对症支持治疗。所有患者均给予4个疗程以上的治疗，同时，在患者化疗前后，动态观察并记录患者的血常规、肝肾功能、造血能力指标等，并在化疗周期完成后，再次检查骨髓象，详细记录患者在治疗期间的不良反应情况，待化疗结束后，比较两组临床治疗效果。

1.3 评价方法[3]应用《血液病诊断及疗效标准》[3]中的疗效标准共分为完全缓解(CR)、良好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)五个部分。总有效率为前三种标准病例的比例，而疾病控制率为前四种标准病例所占比例。观察指标可分为直接和间接指标，其中直接指标指患者血清及尿中的M蛋白和治疗前相比降低超过一半以上。间接指标包括骨髓瘤细胞减少超过80%或更高，血红蛋白上升(＞20 g/L)维持时间在1个月以上，血钙及尿素氮恢复正常，患者生活自理能力明显改善(超过两级)。对患者的药物副作用进行详细记录，并根据药物副作用情形安排定期的实验室检查。化疗药物毒副反应可分为0～Ⅳ五个级别。

1.4 统计学方法 采用统计分析软件SPSS18.0对数据进行处理，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效对比分析 经过4个周期的化疗，对照组的临床治疗效果明显低于观察组，两组患者比较差异具有统计学意义(χ2=4.897，P= 0.008)，见表1。

表1 观察组和对照组患者临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组患者治疗前后检验指标对比分析 观察组和对照组化疗后各项检验指标(M蛋白、骨髓浆细胞计数、血红蛋白、尿素氮水平)和化疗前相比将有显著改善，且观察组患者在化疗前后的改善程度更为显著，两组比较差异具有统计学意义，见表2。

表2 观察组和对照组患者治疗前后检验指标比较(±s)

表2 观察组和对照组患者治疗前后检验指标比较(±s)

注：两组患者治疗后比较，M蛋白，t=2.861，P=0.018；骨髓浆细胞计数，t=2.057，P值=0.039；血红蛋白，t==2.186，P=0.033；尿素氮t=4.379，P=0.003。

组别尿素氮(mmol/L)时间M蛋白(g/L)骨髓浆细胞计数(%)血红蛋白(g/L) 15.02±3.68 9.11±2.04 4.587 0.008 18.08±3.24 16.76±3.89 1.168 0.041观察组 化疗前化疗后t值P值对照组 化疗前化疗后t值P值55.42±15.30 16.41±6.41 5.441 0.007 48.18±14.11 28.47±7.06 2.475 0.032 58.88±16.98 4.67±3.12 8.745 0.001 55.43±12.68 10.03±9.15 3.858 0.013 78.33±11.15 97.12±11.09 4.108 0.012 76.93±13.22 79.22±1.82 1.058 0.048

2.3 两组患者化疗副反应比较 观察组和对照组化疗过程中均无严重的化疗副反应出现，所有患者中以胃肠道反应发生率最高，骨髓抑制第二，再次为便秘及其他副反应。

3 讨 论

多发性骨髓瘤属于血液系统中发生率较高的恶性肿瘤之一，目前针对其主要的方案首选化疗，其中MP方案是其经典方案，大量临床研究数据显示此方案患者的中位生存期约为36个月，治疗的总有效率能达到一半以上，但应用MP方案的患者很多出现耐药性，极大地影响了临床疗效[4]。近年来以蛋白酶体抑制剂万珂为主的化疗方案在多发性骨髓瘤的治疗中越来越受到重视，但万珂价格昂贵，在广大经济欠发达地区临床推广存在一定困难。为了进一步寻求更好的治疗方案提高化疗效果，临床一线医师积极探讨[5]。VAD方案属于现阶段临床应用比较广泛的方案之一，通过临床研究发现，其治疗总有效率在70%左右，这与本研究结果较为一致[6]。但是在临床用药过程中也发现VAD方案的很多不足，包括大剂量应用激素很容易导致患者血糖升高易诱发各种不良事件的发生、长期用药易产生耐药性无法提高临床疗效等[7]。

随着对多发性骨髓瘤认识的加深及临床药物应用的进展，沙利度胺现已广泛应用于MM的临床治疗中，且患者治疗后，效果较为明显，临床症状有所改善[8]。沙利度胺作用机理很多，主要包括：一是其能减少肿瘤血管的生长，肿瘤的生长、繁殖及远程的转移和血管的生成之间存在着密切的联系，而沙利度胺通过对血管的内皮生长因子等的抑制而减少新生血管的数量[9-10]；二是沙利度胺能够对整合素的表达产生抑制效果，使其具备抗肿瘤药物功能；三是沙利度胺对TNF-α的合成有抑制效果。骨髓瘤细胞在生成的过程中必须依靠白介素-6的自分泌和旁分泌作用，而沙利度胺对TNF-α的遗传信息表达有讲解效果，从而产生抗肿瘤效果；四是沙利度胺能够增加听免疫活性细胞的能力，使细胞在药物作用下死亡，从而发挥抑制和阻抗肿瘤作用[11-12]。

各种化疗药物的作用机制都是不一样的，而大量数据显示地塞米松和沙利度胺的联合应用有很好的促进作用[13]。目前对化疗过程中采取何剂量的沙利度胺仍存在异议，有研究显示采取标准剂量的沙利度胺和低剂量的沙利度胺其临床疗效基本一致，但是标准剂量的化疗副反应明显上升，造成很多患者不能耐受整个化疗过程[14-15]。此次研究显示照组患者的临床治疗效果明显低于观察组患者，且通过对比发现，观察组患者各项检验指标相比于对照组而言，具有较大程度改善，两组临床治疗差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明了采取低剂量的沙利度胺效果显著。

综上所述，在VAD方案临床治疗基础上，联合低剂量的沙利度胺应用于MM治疗，患者效果显著，各项功能有很大程度改善，值得临床应用。

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R733.3

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1003—6350（2016）04—0617—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.034

2015-10-16)

上海市崇明县科学技术发展资金项目计划(编号：CYK2013-29)

邱超。E-mail：qc6839@sina.com