基于CT图像纹理分析肿瘤异质性的研究进展及应用

刘　慧　王小宜　龙学颖*

基于CT图像纹理分析肿瘤异质性的研究进展及应用

刘慧王小宜龙学颖*

异质性是恶性肿瘤重要特征之一。CT纹理分析（CTTA）是一项新的图像后处理技术，可作为量化病灶异质性的工具。越来越多的研究显示CTTA在肿瘤成像上是一项有潜力的技术，能为临床诊疗提供很多重要的、有价值的信息，包括肿瘤的特征分析、预后判断以及肿瘤治疗反应的预测与监测等，在肿瘤临床应用中得到广泛的关注。对CTTA在评估肿瘤异质性及其临床应用的文献进行综述，总结CTTA与肿瘤生物学行为的相关性和作为影像学标志物在肿瘤临床中的作用，以便进一步探讨其在临床应用中的潜能。

肿瘤；异质性；体层摄影术，X线计算机；纹理分析

Int J Med Radiol，2016，39（5）：543-548

异质性（heterogeneity）是恶性肿瘤重要特征之一，与肿瘤的恶性生物学行为相关。图像纹理分析是近些年来新出现的一种图像后处理技术，它可对医学图像中像素的分布情况进行数学分析，获取一系列量化病灶异质性的相关参数。该技术为肿瘤异质性的评估提供了一个无创的影像学生物标志，近年来在MRI、B超、CT（增强或非增强扫描）、PET/CT和PET等多种影像学手段中的临床应用越来越广泛。而CT作为目前肿瘤检测的最主要检查方法，其空间分辨力高，且图像的像素值（CT值）直接反映了体素的密度，肿瘤的CT纹理分析（CT texture analysis，CTTA）的临床应用尤其得到关注。许多研究显示CTTA能提供很多重要的信息，有助于判断肿瘤的特征、评估预后、预测和监测肿瘤治疗反应等，成为肿瘤影像学中一种潜在有用的附加工具。本文对CT纹理分析在评估肿瘤异质性方面的临床应用进行综述，分析其和肿瘤的生物学相关性以及作为影像学标志物在肿瘤临床中的应用价值，以便进一步探讨其在临床应用中的潜能。

1　肿瘤异质性

异质性是指性质上的多样性或缺乏一致性的不同成分的组合，是物种多样性的基础。恶性肿瘤在其发生发展过程中，由于不断演化与演进，肿瘤常常表现为基因异质性和表型异质性[1-2]。异质性作为恶性肿瘤的重要特点之一，与肿瘤的恶性生物学行为有关[1]。异质性既可能与基因亚型突变有关，也与相关生长因子和血管生成因子的变化以及肿瘤微环境的变化有关。这些变化可导致肿瘤局部区域发生细胞增殖或凋亡、代谢活动和血管生成增加或减少等[3]。血管生成的异质性也可能导致局部有效血流灌注减少，导致该区域乏氧，形成高间质静水压与酸中毒的独特肿瘤微环境，最终增加侵袭和转移的风险，并降低化疗药物的传递，增加细胞对放化疗的抵抗，抑制肿瘤免疫反应[1]。组织病理学与分子生物学是肿瘤异质性分析的金标准，却通常只能在手术切除或穿刺活检等离体组织标本上进行，获取组织标本不仅具有侵入性，易受标本取材影响，且不能反映肿瘤组织的整体状况。而各种医学影像，如B超、CT、MRI、PET/CT可分别提供肿瘤内部回声、密度、信号、葡萄糖代谢等形态学及功能学的空间分布信息，从而间接地从整体水平为肿瘤异质性分析提供相关信息。与病理和分子生物学手段相比，影像学的优势在于其无创伤性，并可在活体实时进行，分析具有可重复性，这种优势使得基于图像分析肿瘤异质性评估的临床应用越来越受到重视。

2　CTTA

CTTA是通过对CT图像进行后处理，对每个像素强度和空间分布的特点进行数学分析与运算以量化评估图像异质性的一种工具，它能提供不能为人裸眼识别的信息。CTTA的优势在于CT扫描图像清晰，空间分辨力高，伪影少，图像的影响因素相对少，CT图像内的单个像素强度值直接反映组织的密度，便于分析处理，确保了分析的可重复性。

CTTA的图像来源可以为平扫图像、增强扫描图像甚至一些后处理图像（如灌注CT图像）。尽管平扫和增强扫描图像均反映的是密度方面信息，但平扫主要反映肿瘤内组织成分及细胞密度不同以及坏死、出血、囊变等继发的密度上的非匀质性；而增强扫描则还能够反映肿瘤血供上的非匀质性特点。而灌注CT所获得的参数图可以提供量化的灌注值(如血流量、血容量、通透性、平均通过时间等)的空间分布上的差异性。

纹理分析常用的获取量化参数的方法有：统计法、基于模型法、结构法和频率法。结构法适用于研究对象具有规则的边界，且固定在特定区域[3]，但由于医学上的研究对象通常没有很规则的形状，故较少应用于医学；基于模型法使用数学模型代表纹理，应用模型所产生的图像来解释纹理，其劣势是缺乏方向选择性，不适于描述局部图像结构[4]。有一些以分数维度作为表观纹理复杂性的指标，分数维度提供了不同规模形状的相似性[5]。

统计法是CTTA最常用的方法[4]，在早期即有研究显示它在骨骼照片中具有评估机械性能和矿物密度的潜力。它是基于图像不同阶层像素值的分布与相互关系，找出反映这些关系的特征来代表纹理。基本原理是选择不同的统计量，提取纹理图像的统计特征。统计法有不同的秩序的统计参数（一阶、二阶和高阶）。一阶统计描述的是兴趣区的像素值的灰度分布情况（平均值、熵、均质性、不均质性），其方法是基于直方图分析方法，一阶参数包括平均值、最小强度及最大强度、变异度或标准差、偏度及峰度、像素值的百分位数；二阶统计是基于特定的像素对的联合概率分布，二阶描述局部纹理特征主要应用空间灰度依属法或者共生矩阵，这些矩阵描述一个像素的强度与另一个像素的强度之间的关系；高阶是应用相邻像素灰度差分矩阵描述图像局部特征，反映了区域内强度的变化或同质区域的分布情况[6]。一阶和二阶测量在医学影像的纹理分析中更常见。

3　CTTA和肿瘤相关生物学行为及微环境的相关性

评价CTTA与组织病理学指标（包括肿瘤分级、生长模式、特定基因/分子特征、乏氧和血管生成等）的潜在相关性是为影像学分析肿瘤异质性以及与肿瘤生物学建立联系的最为重要一步。CTTA的异质性指标常可反映肿瘤的分级。Skogen等[7]研究发现，高级别胶质瘤明显较低级别胶质瘤更具有异质性，胶质瘤的CTTA纹理参数、大小和密度与肿瘤的分级均相关，ROC分析表明，CTTA能很好地区分高低级别的胶质瘤[受试者操作特征曲线下面积（AUC）＝0．832]以及第三、四级别的胶质瘤（AUC＝0．878），通过量化肿瘤异质性，CTTA能够提供一个胶质瘤分级的生物学指标[7]。Lubner等[8]发现结直肠癌肝转移瘤的CTTA参数（熵、平均阳性像素值、像素标准差）与转移瘤的病理分级相关，其中熵还与肿瘤的临床预后相关。乳腺癌的CTTA评估的肿瘤异质性亦与肿瘤级别相关[9]。在头颈部非口咽部癌中，人乳头瘤病毒（human paplloma viruses，HPV）相关性肿瘤与非HPV相关性肿瘤的纹理参数存在明显差异，认为CTTA能潜在鉴别与HPV相关肿瘤[10]；在口咽部的鳞癌中也存在相似的结果[11]。Chae等[12]应用CTTA分析持续性部分实性磨玻璃肺结节，研究发现CTTA参数可以作为准确鉴别侵袭性肺腺癌和侵袭前病灶的指标（AUC=0.981）。CTTA也能反映肿瘤生长模式的差异。邵等[13]发现肿瘤内部的异质性、分形维数及形成包块化程度能够较好地反映浸润性、膨胀性及混合型生长肿瘤的生长模式和进展情况。

CTTA不仅能反映生物学行为和病理级别，一系列CTTA参数与肿瘤分子生物学指标的相关性研究表明：CTTA测量的异质性指标可能潜在地反映恶性肿瘤内复杂的微循环与微环境状况[14-15]。在非小细胞肺癌[16]和结直肠癌[17]中，中等和粗糙模式的CTTA参数与乏氧指标（包括HIF-1α,碳酸酐酶IX, Glut-1）相关。非小细胞肺癌、结直肠癌肝转移肿瘤的CTTA参数和血管生成有关[16-17]。在另一项结直肠癌的研究中，CTTA异质性指标联合PET葡萄糖摄取率与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达显著相关[18]。近年的一项研究也表明，CTTA参数与肿瘤的VEGF、可溶性VEGF受体-1（VEGFR-1）表达以及总生存期存在明显相关[19]。

4　CTTA的临床应用

4.1肿瘤的良恶性鉴别CTTA已经应用于鉴别肺部结节、淋巴结、肝脏、骨骼和软组织肿块的良恶性。CT上的形态学改变和基于统计学的纹理测量在肺结节的良恶性判断中显示出诊断潜力（AUC= 0.857）[20]。Bayanati等[21]提取了灰度共生矩阵的纹理特征以及形态特征的6个参数，以病理诊断为金标准，CTTA判断肺癌病人纵隔内淋巴结是否存在转移的敏感度达81%，特异度达80%（AUC＝0．87）；Andersen等[22]也进行了相似的研究，其敏感度53%，特异度97%（AUC＝0．83），且不同观察者之间的可重复性很高。直肠癌病人中，恶性淋巴结的分数维度较良性淋巴结的要高，据此判断淋巴结转移的准确度达88%[23]。

肝脏CT影像中应用基于小波技术的纹理分析和基于人工神经网络的决策算法可准确鉴别肝脏的良恶性病灶，其敏感度75%，特异度88.1%[24]。结肠癌的研究中，结肠癌的分形维度较正常肠管明显增高[19]。

在对骨骼和软组织的病灶进行PET/CT纹理分析时，单独采用PET的纹理分析以及单独采用CTTA参数鉴别良恶性的准确度分别为74.76%和72.82%，若两者联合应用，鉴别良恶性的准确度提高到82.52%[25]。

4.2肿瘤的定性诊断及病理分型肿瘤的种类繁多，其影像表现相互之间也存在较大程度重叠，纹理分析有助于进一步定性。Raman等[26]应用CTTA量化肾脏肿瘤病灶的异质性并建立了随机森林模式进行归类判断，发现利用CTTA对肾透明细胞癌、肾乳头状癌、肾嗜酸细胞瘤和肾囊肿归类判断的准确度分别为91%、100%、89%、100%。另一项肝脏富血供肿瘤的鉴别诊断研究[27]中，应用CTTA进行随机森林归类分析判断局灶性结节性增生、肝腺瘤、肝癌的准确度分别为94.4%、91.2%、98.6%。CTTA也有助于在平扫CT影像上区分乏脂型血管平滑肌脂肪瘤和肾细胞癌[28]，以及乳头状肾细胞癌和透明细胞癌之间的鉴别诊断[29]，在鉴别肉瘤样肾细胞癌和肾透明细胞癌上也有价值[30]。对肺癌的研究表明肺腺癌的分形维度较鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌增高，因此CTTA有助于鉴别不同类型的肺恶性肿瘤[31-32]。

4.3发现隐匿性转移及预后评估隐匿性肝转移是影响结直肠癌预后的重要因素，早期发现隐匿性转移瘤有助于早期治疗，改善病人预后。采用CTTA一阶统计方法对有结直肠癌原发灶但常规CT扫描表现为正常肝实质病人进行归类，可有助于对结直肠癌的肝脏转移可能性进行层化[33]。2014年Rao等[34]研究也发现，正常肝实质、隐匿性肝脏转移瘤、典型的肝转移瘤3组病例的全肝CTTA参数存在差异，CTTA有助于预测异质性结直肠癌肝转移。

预后的准确评估可能潜在地影响肿瘤病人治疗方案的选择。近年的研究表明，CTTA在这方面的应用很有潜力。有研究[35]发现门静脉期肝CTTA预测结直肠癌肝转移病人的生存期的准确性优于肝CT灌注成像。PET/CT中应用CTTA所获得的肿瘤异质性参数可作为预测生存期的独立指标[36]。在增强CT上直肠癌原发灶的CTTA异质性参数是独立于分期之外的预测5年生存率的另一可靠指标[37]。

肺肿瘤的CTTA不仅可以有助于判断肺腺癌的不同类型，还可以作为评估肺腺癌总体生存率的一个生物学指标[31]。在非小细胞肺癌和食管癌的研究中，CTTA参数也是生存期的一个有效预测指标[38-39]。CTTA也可以作为预测行同步放化疗的非小细胞肺癌病人生存期的生物学指标[39]。

在接受新辅助化疗的头颈晚期鳞状细胞癌病人中，其治疗前的增强CTTA所评估的异质性参数、病人体质指数、肿瘤N分期和原发肿瘤大小均可以作为总生存期的预测指标[40]。对于转移性黑色素瘤首次治疗后实体瘤治疗反应评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）判定为病灶稳定的病人，CTTA所获得的异质性参数联合肿瘤大小变化、乳酸脱氢酶（serum lactate dehydrogenase,LDH）基线值可以预测病人的总生存期(AUC= 0.917)[41]。

4.4治疗计划和治疗反应在肿瘤治疗前预测治疗反应和在治疗过程中监测治疗疗效及并发症有利于制订个性化的治疗方案。近年来，有多项研究将CTTA用于预测和观察肿瘤放化疗治疗疗效以及预后的评估。

肿瘤范围的勾画是确定放疗野的基础，影响放疗效果。一项PET/CT的研究发现CTTA对协助放疗计划制订具有重要的潜在价值。从二阶共生矩阵提取的纹理参数可用于确定头颈部肿瘤的范围，所划定的范围与放疗专家手工划定的范围有良好的一致性（敏感度90%±12%，特异度95%±2%）。提示基于CTTA的计算机辅助肿瘤自动分割可能有助于治疗计划的制订[42]。CTTA还可能通过间接反映乏氧情况，切实地保证给予肿瘤相对抵抗治疗的亚区一个局部的放射剂量调整。在食管癌新辅助放化疗病人中，纹理参数也用来判断肿瘤的异质性变化[43]。

Goh等[44]研究发现，2个周期的酪氨酸激酶治疗后转移性肾癌病人增强CT纹理的变化是预测进展时间的独立指标（P＝0．008），这项研究表明CTTA能提供早期肿瘤治疗反应的指标，相对于RECIST和基于大小及强化幅度的联合评估，CTTA与临床结果一致性更好，这提示基于CTTA的评估标准可能提高转移性肾细胞癌对酪氨酸激酶治疗反应的预测能力，可能进一步协助合理制订个体化治疗方案。在评估软组织肉瘤对新辅助放化疗的近期疗效中，CTTA也显示出优势：相对于肿瘤大小、密度以及灌注扫描参数的变化，CTTA参数的变化是最好的疗效评估指标[45]。

CTTA也有助于预测肺癌病人行立体定向放疗后早期复发（5个月以内）的可能性（AUC=0.65～0.72）[46]。通过对比放疗前后的CTTA参数的变化，CTTA还有助于辨别肺癌病人放疗后的急性软组织损伤性病变[47]。Knogler等[48]对比非霍奇金淋巴瘤病人淋巴结的三期动态CT增强扫描的三维纹理参数，发现结合CT形态学及纹理参数对治疗反应的判断准确度达83.3%，敏感度86.2%，特异度78.9%。

5　问题及展望

近年来，越来越多的研究表明了CTTA在一定程度上与肿瘤生物学行为相关，初步证实了CTTA在辅助判断肿瘤特征、预后以及预测肿瘤治疗反应的临床应用的可行性。当然CTTA技术目前还存在许多问题：①CTTA和组织微循环状况的相关性还有待进一步确定。②CT影像本身的采集参数对纹理分析参数的影响也是需要考虑的方面，尤其是在需要凭借CTTA测量肿瘤异质性随着治疗的变化和肿瘤生物学进行相关联分析时。通过水模研究表明，CTTA对图像采集参数（管电压、管电流和层厚）相当敏感[35]。CTTA测量值对目标浓度和大小的变化比较敏感，这些因素可能潜在地影响了影像显示异质性的程度。③CTTA处理过程中观察者自身和观察者之间的一致性问题也是需要进一步确定的问题，尤其是划定区域或兴趣区的容积时。通过计算机辅助半自动或自动方法划定肿瘤区域或容积可能有助于减少变异来源。④随着目前围绕量化肿瘤异质性临床需求的产生，商业化的CTTA临床软件平台越来越多，但并没有一个标准化的CTTA处理方法流程与标准化参数，不同的商家所用的技术方法也各有不同。因此有必要进一步统一标准化的CTTA流程及提取最能反映肿瘤异质性的纹理参数，才能取得较好的效果并促进其临床推广应用，尤其是在评估治疗疗效方面。

CTTA可对现有的CT扫描数据进行参数化，从而获得丰富的定量化的数据，而这些参数往往是肉眼观察难以获得的，这将便于数据的结构化分析处理。随着肿瘤精准治疗和临床大数据的逐渐推广应用，CTTA将具有广阔的临床应用前景。

6　小结

CTTA是一种新的图像后处理技术，可以作为一种有用的工具描述肿瘤特征、判断预后以及预测和评估肿瘤疗效，将在肿瘤临床应用中发挥重要作用。CTTA无需特殊的CT扫描技术，易于并入现有的影像工作流程，也无需病人额外接受X线辐射，有望推广应用于常规临床实践中。

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（收稿2015-11-17）

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Research progress and clinical application of tumor heterogeneity based on CT texture analysis

LIU Hui,

WANG Xiaoyi,LONG Xueying.Department of Radiology,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410008, China

Heterogeneity is one of the important features of malignant tumors.CT texture analysis(CTTA)is a new imaging post-processing technique to quantify heterogeneity of tumor.Increasing number of studies have shown that CTTA is a potential useful tool in tumor imaging,and can provide important information including tumor characteristics,prognosis assessment,prediction or monitoring of tumor treatment response,and so on.In this article,we reviewed the literatures about CT texture analysis in evaluating heterogeneity of tumour.The correlation between tumor biological behaviors and CTTA parameters and the role of CTTA as an imaging marker in clinical practice was summarized,to further explore its potential in clinical application.

Tumor;Heterogeneity;Tomography,X-ray computed;Texture analysis

10.19300/j.2016.Z3902

R73；R445.2

A

中南大学湘雅医院放射科，长沙410008

龙学颖，E-mail：longxueying@gmail.com

*审校者

湖南省自然科学基金（13JJ6010）；湖南省科技计划项目（2011SK3231）