功能MRI在意识障碍的诊断和唤醒预测中的研究进展

徐慰幸子　李郁欣*　耿道颖

功能MRI在意识障碍的诊断和唤醒预测中的研究进展

徐慰幸子李郁欣*耿道颖

功能MRI能够实时准确地发现静息和刺激状态下高级复杂神经活动，并对意识障碍的3个不同水平：昏迷、植物状态、微意识状态的诊断和鉴别诊断提供了客观依据。近年来功能MRI研究在部分临床无应答病人中发现了意识唤醒相关的局部脑区和脑功能网络。介绍功能磁共振成像在意识障碍和意识唤醒相关脑功能网络中的应用和研究进展。

功能磁共振成像；意识障碍；意识唤醒；脑功能网络

Int J Med Radiol，2016，39（5）：484-488

2004年修订的昏迷恢复量表（coma recovery scale-revised,CRS-R）作为唯一标准化的神经心理学评估量表，是临床常用的评估意识障碍（disorders of consciousness，DOC）分级的量表。但对于昏迷、植物状态、微小意识状态的病人，客观地进行认知功能的评价非常困难，因为随意运动是一些细微且未标准化的动作，评估过程中病人容易疲惫甚至睡着[1]，且易受到评价者的主观影响。根据随意运动来量化分类病人有时仅靠一个手指的细微动作，误诊率能达到43%[2]。而功能MRI可以提供休息和刺激状态下各种活动和抑制脑区的分布的客观依据。对于脑功能连接的研究不仅发现了与意识障碍有关的功能连接的丧失，更发现了与意识唤醒有关的功能连接和脑网络。近年来研究证明了功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）在意识障碍的准确诊断中的优越性，为准确预测意识障碍的预后提供了可能。近十余年，国内外研究者不断将神经fMRI用于研究意识障碍和意识唤醒，本文对这一领域的基础知识、先进技术和研究进展作一介绍。

1　意识障碍的分类和转归

意识通常被定义为觉醒和意识内容两个维度。在意识内容上，意识障碍包括3个水平：即昏迷、植物状态（vegetative state，VS）、微意识状态（minimally consciousness state，MCS）。昏迷可以被看成既没有觉醒也没有意识内容，是一种无反应状态，病人闭眼，不能够被唤醒，对自身和周围环境不能知晓，对刺激不能产生自发的觉醒和睁眼。昏迷是一种过渡性状态，2周内其常见的结局是VS或脑死亡。VS是意识水平从昏迷到清醒状态的转归，即有觉醒但没有意识内容。部分VS病人发展为永久性植物状态（permanent vegetative state，PVS），此时病人的恢复希望非常渺茫。另一部分病人出现MCS，既有觉醒，也具有有限的意识内容，它比PVS更可能恢复至清醒，其预后相对更好。MCS病人可间歇性地通过以下形式显示出与环境之间存在有限的交流：视觉追踪、遵循简单命令、给出是或否的信号(未必准确)或者是具有可理解的语言表达或有限的目的性行为。一项对于12例VS病人和39例MCS病人的5年随访研究表明，VS病人在5年内没有出现好转迹象，而MCS病人在1年后，10%～50%的人出现了回收运动并具有部分独立的日常生活能力[3]。

2　神经fMRI的常用技术和脑功能网络

神经fMRI是一种无创、无辐射性地观察脑活动的MRI技术。其中血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent,BOLD）法是应用较多的技术，当大脑的某一区域活动增强，fMRI可以检测出大脑特定区域的血流变化。局部血流量增加时，血红蛋白与氧结合产生反磁性的物质，血红蛋白与氧脱离产生顺磁性的物质。fMRI的BOLD信号基于T2*加权像，因为MRI能探测到的去氧血红蛋白和氧合血红蛋白所产生的信号在这一类成像方法上强度最大。而当某一区域神经活动增强时，耗氧量增加，血流量也随之增加，这种氧气与血红蛋白的结合也相应增加。关注由外部刺激或执行任务所致的神经活动所引发的血氧水平的改变的fMRI实验方法，被称为任务态fMRI。静息态是指病人安静、闭眼，尽量不做思考，无刺激的状态。观察静息态下的脑活动的fMRI被称为静息态fMRI（resting-state fMRI,rs fMRI）。

1995年，Biswal等[4]提取了静息态BOLD信号中的低频成分（＜0.1Hz），发现人脑左右半球的感觉运动皮质的BOLD信号低频振荡（low frequency fluctuations，LFF）存在显著的时间同步性。这种时间同步性是功能连接的早期基础研究。所谓功能连接，是指描述空间上分离的皮质节点的时间信号的统计相关性。执行一个任务时，不同的人脑功能区域相互作用、互相协调，共同构成一个脑网络来发挥其功能。目前与意识相关的脑网络包括感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）、听觉网络（auditory network，AN）、突显网络（salience network，SN）、额顶网络（frontoparietal network，FPN）、外部意识网络和内部意识网络、执行控制网络（executivecontrolnetwork，ECN）和默认网络（default mode network，DMN）[5-7]。

此外，扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）也是fMRI中的常用技术。脑白质中水分子在平行于神经纤维束的方向上较垂直方向上扩散能力更强，DTI利用这一特点对脑白质纤维束进行成像，可以揭示髓鞘破坏和轴索损伤。同时，利用各向异性的特点可以追踪白质纤维束的走行，无创重建个体人脑的白质纤维，从而明确白质纤维的结构位置和行走特点。MRS提供了一种无创性体内生化分析的方法，获取体内细胞代谢物的含量信息，包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌酸和胆碱。

3　fMRI在意识障碍的诊断和鉴别诊断中的应用

能否准确分级诊断昏迷、植物状态、微意识状态，关系着病人的预后评估和治疗策略的选择。目前，临床上比较常用的评估意识状况及其严重程度的方法，包括Glasgow昏迷量表、Rappaport昏迷量表、JFK昏迷恢复量表等。但这些量表难以捕获意识状态的微小变化，误诊率高达40%[2]。fMRI在昏迷、植物状态、微意识状态中的研究已取得了很大的进展，获得了大量的客观依据。

3.1昏迷昏迷被定义为“不能唤醒的无反应状态”。昏迷时，病人不能察觉其周围环境且不能被任何强烈刺激唤醒。它是由于中脑-桥脑水平以上的网状激活系统功能障碍或者两侧大脑半球功能障碍造成的。一项针对缺氧性损伤所致昏迷病人的静息态fMRI的研究表明，与正常对照组相比，昏迷病人脑区的初级区域和高级相关区域的功能连接广泛丧失[8]。Achard等[9]用图论的方法研究脑网络的拓扑属性，发现昏迷病人中很多全脑网络属性依然保留，但在健康对照组的高效运作的脑网络中心节点在昏迷病人中不复存在。

3.2PVS传统的病理、电生理及神经影像数据表明，VS的产生与大脑的部分功能连接丧失和相应脑区不能被激活有关。PVS的全脑葡萄糖代谢率是正常人的50%。但VS的意识恢复并不总与脑代谢有实质性关系。

一些研究发现VS病人的丘脑和皮质之间以及远端皮质之间的脑功能连接受损。Laureys等[10]研究植物人的神经功能发现，在功能丧失最多的双侧额叶和颞顶联合区,听觉点刺激和有毒体感刺激仍诱导了显著的神经元活动,表现为相应区域的BOLD信号增加,但这种活动仅限于初级皮质，与高级关联皮质相分离。另一项针对VS和正常人的简单听觉刺激和躯体感觉刺激研究发现，VS的大脑活动仅限于第二感觉区，高级皮质（正常人可见激活）并未激活[11]。

另一些研究发现VS病人存在大脑皮质功能的广泛破坏，尤其是额顶网络最为显著。Schiff等[12]发现VS病人的中线（前、后扣带回/楔前叶）以及横向（即前额叶和后顶叶）的额顶网络受损。一项包含34例VS和25例MCS病人的多中心研究中，相较于正常组，这两组病人的额顶网络中的部分节点，包括左额叶上回和左额叶下回的岛盖部和中线区域的前扣带回皮质（anterior cingulate cortex ACC）以及额眶部皮质的功能连接出现异常。此外，左右丘脑的连接强度有所减低[13]。

3.3MCSMCS是意识障碍中预后较好的临床类型，虽仍具有严重的意识改变，但已获得有限的意识内容。解剖学研究发现，MCS的病人没有丘脑损伤或仅2～3级的弥漫性轴索损伤,表明MCS病人保留了行使基本功能的解剖结构。从电生理和脑代谢来看，正电子体层扫描显示神经的电活动和部分区域的葡萄糖代谢在MCS病人是基本正常的，而VS病人则完全缺失。

最近的一系列研究表明，fMRI可以为VS和MCS的鉴别诊断提供可靠的补充信息。Schiff等[12]研究了2例MCS的病人，对他们进行正向语序和逆向语序刺激，在语言相关的脑区（额叶内侧、额叶中部、颞叶上部和中部）观察到显著的脑区激活，与正常组相比这种激活只出现在正向语序而不是逆向语序刺激中。在一项针对意识障碍病人的脑网络的多中心研究中，MCS表现出大范围的脑网络激活（large－scale network activation，LSNA），而且，所有脑网络在MCS和VS病人中都表现出显著的差异（＞80%），尤其是MCS组的听觉网络保留了更为显著的连接[7]。同样的结果也出现在Demertzi等[14]的研究中，该研究分析了53例VS和MCS病人的10个脑功能网络，结果表明意识障碍组的多个网络出现连接中断。而较之于VS，MCS病人表现出更强的功能连接，其中以听觉网络的差异最为显著，对静息态网络进行独立成分分析，左侧执行网络的差别在VS和MCS中表现得相当明显。在另一项研究中，11例意识障碍病人（6例VS和5例MCS）和12例健康者的静息态自我参照网络（self－reference network）进行了比较，以前扣带皮质，后扣带皮质作为兴趣区进行种子点分析，意识障碍病人中，只有前扣带皮质区域表现了激活，而MCS病人较之于VS病人的激活更为显著。前扣带皮质的信号减低程度与病人的意识障碍程度分级具有相关性[15]。

总结现有的资料，与VS相比，MCS病人表现为更大范围的脑功能网络激活，而且听觉网络、执行网络、自我参照网络的功能连接强度分化与意识障碍严重程度具有一定的相关性。

fMRI在意识障碍中的研究从关注局部脑区活动变化进展到全脑网络的分析。分析MCS、VS和昏迷与健康对照组的静息态网络，其中双侧执行网络、默认网络、听觉网络的功能连接都显著减少，其余静息态脑网络中并未观察到明显改变[15]。从兴趣区分析，局部网络分析到全脑网络分析已成为意识障碍研究的一个趋势。意识障碍的严重程度与部分脑功能网络的功能连接丧失程度有关。这些结果表明fMRI可为意识障碍的诊断和鉴别诊断提供客观的资料，也为治疗策略的选择提供了有力的依据。

4　fMRI在预测意识唤醒中的应用

fMRI能够探明与复杂的感觉和运动相关的脑网络活动。应用这一技术，在一小部分床边无法应答的病人当中发现了意识唤醒的迹象。在英国剑桥和比利时的两个转诊中心，对于54例不能进行床旁应答的病人做可以用yes或no回答的问题，监测脑内BOLD信号。发现5例病人能够完全调动他们的脑活动。对其中4名符合植物状态诊断标准的病人进行详尽的床旁测试，发现其中3人出现了意识唤醒的临床指征[16]。Bardian等[17]对于6例严重脑外伤后丧失床旁交流能力的病人进行fMRI扫描，在想象自己游泳时，3例病人表现出了BOLD信号的改变，其中2人出现辅助运动区（supplementary motor area，SMA）的激活。其中1例诊断为MCS的病人，第1天无法跟随床旁命令，fMRI的检查结果也为阴性，而次日清晨病人的fMRI的扫描结果出现了SMA和顶叶皮质的激活，当日病人即出现了垂直向下的眼球运动，提示了病人意识状况出现好转的迹象。

一些研究发现fMRI的扫描结果与意识唤醒临床转归平行，甚至早于临床表现。静息态下11例意识障碍病人（6例VS和5例MCS）和12例健康对照者比较，MCS组2例在PCC区活动度最高的病人在2个月后有所恢复[15]。1例48岁脑外伤后诊断为昏迷的病人，于外伤后1个月和12个月时分别进行2次fMRI扫描，第一次DTI结果揭示了DMN区显著的结构损伤，最显著的是Brodmann 39区。但功能连接分析显示在扣带回后部和顶颞叶中的两个小簇间有连接，此后病人便由昏迷转归为MCS；而第12个月时扣带回后部和顶颞叶及内侧前额叶皮质间发现更为显著的连接。之后2个月时，他的临床症状出现显著好转，语言功能全部恢复正常[16]。此项研究结果表明，fMRI有可能成为预测意识唤醒的生物学指标。

鉴于听觉网络在DOC病人中敏感程度高，听觉疗法是常用的任务态功能磁共振研究刺激方法。SON-FV（subject to his/her own name said by a familiar voice）刺激疗法[18]用熟悉的声音呼唤病人的名字，是如今刺激疗法中效果比较显著的一种，39例VS病人中，16例出现高级听觉相关皮质激活的病人中有12例(75%)恢复到MCS；其余23例较低水平激活或没有激活的病人有17例（74%）预后不佳。根据创伤性和非创伤性进行分类，病人在出现高级听觉相关皮质的激活的创伤性VS病人中，高达92%（12/13）的病人取得了很好的恢复，其阳性预测值较高；而85%（11/13）的较低水平激活或没有出现激活的非创伤VS病人则发展成为不良的临床结果。SON-FV引起的听觉皮质激活类型和数量与VS病人的预后密切相关，尤其对于创伤性意识障碍病人。对MCS、VS两组病人进行长达5年情感性的听觉刺激，所有的MCS病人出现了高级皮质的激活，但是有52.7%的VS病人表现出了一个类似于MCS病人中的“非典型”的LSNA，这部分病人中80%的临床预后良好，而没有出现LSNA的病人则没有好转[19]。

近来也有一系列针对意识唤醒时的全脑功能连接强度变化的研究。功能连接强度减弱的脑区主要集中在后扣带皮质/楔前叶、内侧前额叶皮质以及后侧顶叶皮质。这些脑区的功能连接强度与意识层面的恢复具有显著相关性。有研究表明，以功能连接强度模式预测病人是否会转归为植物状态或昏迷有81.25%的精确度，判别能力最强的区域是后扣带皮质/楔前叶[20]。另一项对不同意识水平的病人的静息态网络的连接强度和意识水平进行方差分析的研究表明，突显网络功能连接强度，特别是前扣带皮质和左前岛之间的连接强度与意识水平相关。而DMN的连接强度，特别是后扣带皮质和左侧顶叶皮质之间，与意识唤醒的预后相关[21]。

基于fMRI在DOC诊断方面的一系列研究，最近Laureys等[6]提出一个模型，意识唤醒的相关脑区集中在涵盖与连接额叶和丘脑的环形调节回路上，这也是目前比较主流的方向。Demertzi等[5]提出了意识障碍病人中，“外部意识”网络包围的双侧横向额颞顶皮质和“内部意识”网络在功能连接上是断开的。围绕着这两方面，一系列利用药物诱导意识障碍的研究相继开展，并且开始研究意识唤醒时的脑功能活动的动态变化。

神经功能影像在意识障碍领域的研究，从小样本的基于兴趣区的研究发展到多中心全脑网络的研究。对意识障碍和意识唤醒时脑功能网络的变化有了比较一致的结果，部分网络的破坏程度为DOC分级评估提供了依据。意识唤醒的脑功能网络已初具模型，动态的fMRI研究也逐步开展。fMRI能更准确地评估意识障碍，有望成为意识评估的一个有效指标，同时能够更有效地对严重意识障碍进行诊断和鉴别诊断，也可为意识唤醒的预测提供精准的依据。

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（收稿2015－11－04）

Research progress in diagnosing disorders of consciousness and predicting consciousness awareness withfunctional magnetic resonance imaging

XU Weixingzi,LI Yuxin,GENG Daoying.Department of Radiology,Huashan

Hospital,Fudan University,Shanghai 200030,China

The fMRI can detect complex activity of neurons at rest and under various conditions of stimulation, thus provides accurate and objective information for the diagnosis and differential diagnosis of coma,vegetative state and minimally conscious state.Recent fMRI studies have reported brain functional network activation in a small proportion of behaviorally unresponsive patients.In this review,we summarized the applications and research progress of fMRI in functional brain networks related to disorders of consciousness or consciousness awareness.

Functional magnetic resonance imaging;Disorders of consciousness;Consciousness awareness;Functional brain network

10.19300/j.2016.Z3889

R445.2；R741

A

复旦大学附属华山医院放射科，上海200030

耿道颖，E-mail：gengdy@163.com

*审校者

国家自然科学基金（81471627）；上海市卫生系统重要疾病联合攻关重点项目（2013ZYJB009）；国家高技术研究发展计划（863计划）（2015AA020501）