艰难梭状杆菌感染的研究现状

蒋玲玉 钟永泷 韩 林 熊 滨

(广西壮族自治区人民医院 1 重症医学科，2 心胸外科，南宁市 530021，E-mail：913411045@qq.com)

艰难梭状杆菌感染的研究现状

蒋玲玉1钟永泷2韩 林1熊 滨1

(广西壮族自治区人民医院 1 重症医学科，2 心胸外科，南宁市 530021，E-mail：913411045@qq.com)

艰难梭状芽胞杆菌属于条件致病菌，是医院获得性腹泻的主要病因。艰难梭状杆菌感染的发生率呈上升趋势，患者治疗后复发率高，严重者可致死亡。本文从艰难梭菌感染的发病机制、流行病学、危险因素、治疗方面等的研究现状进行综述。

艰难梭状杆菌；发病机制；流行病学；治疗；综述

艰难梭状杆菌是一种专性厌氧的产芽孢革兰阳性杆菌，其以滋养体及芽孢形式在自然环境中广泛存在。1935年，霍尔和奥图尔首次从一名婴儿大便中培养出艰难梭状杆菌，其因菌种分离且培养困难而得名[1]。艰难梭状杆菌同时也是正常人体固有菌群的组成部分，属于条件致病菌。而艰难梭状杆菌的休眠体芽孢能在艰难的环境条件下生存数十年，并可抵抗多种物理化学因素。因广谱和非广谱抗生素广泛应用于临床导致肠道菌群失调，艰难梭状杆菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)的发生率呈上升趋势，且由于检测手段有限以及强毒力株027的出现，导致治疗后复发率有所升高，约10.1%[2]。暴发性CDI死亡率高达62%，诊断和治疗的延误是导致严重CDI出现的主要因素[3]。本文从艰难梭菌感染的发病机制、流行病学研究、危险因素、诊断治疗等方面进行综述。

1 艰难梭状杆菌的发病机制

艰难梭状杆菌一直是医源性腹泻及抗生素腹泻的主要病原体。艰难梭状杆菌可以存在于正常人的消化道系统中。当患者接受抗生素治疗或者免疫功能低下时，部分耐药的艰难梭状杆菌或原有的艰难梭状杆菌异常增殖而导致患者发病，属于内源性感染；而通过粪-口途径方式传播可致外源性或交叉感染。人体感染艰难梭状杆菌需要经过多个步骤。首先是肠道正常菌群的破坏，以具有代谢活性的滋养体在结肠内增殖和定植，随后产生并释放毒素A(即肠毒素)及毒素B(即细胞毒素)，这两种毒素是艰难梭状杆菌致病的主要毒素。除A、B毒素外，艰难梭状杆菌还可能分泌其他毒素因子，如纤连结合蛋白A(fibronection-binding protein A，FbpA)、菌毛、Cwp84半胱氨酸蛋白酶等[4]。毒素可通过肠道上皮细胞，并通过多种胞内信号通道使蛋白质糖基化，从而导致机体组织细胞凋亡、诱发炎症性反应，最终引起患者CDI的临床表现。轻者为携带者状态，在健康人群、短期住院患者及长期住院患者中的比例分别为3%、20%～30%和50%；重者可发展为伪膜性肠炎、中毒性巨结肠或脓毒症等。抗生素相关性腹泻约有25%～30%是由艰难梭状杆菌引起，但是对于哪种抗生素引起腹泻的概率大则没有明确研究。复发CDI同样是CDI的重要部分，约占10%[2]，复发CDI的发生也是由于艰难梭状杆菌能够形成芽孢，其中约33%～75%患者可能因此再次感染新型的艰难梭状杆菌菌株[5]。最新的CDI感染的分类标准[6]如下：(1)轻中度CDI为腹泻合并其余症状，未达到重度或者复杂性CDI标准；(2)严重CDI为血清白蛋白<3 g/dl，合并以下任何一个条件者：血白细胞(WBC)≥15 000/mm3或腹部压痛；(3)复杂CDI诊断：出现以下任何一种情况者：① 因CDI入住ICU；② 低血压但无论需不需要升压药；③ 终末器官功能衰竭(需机械通气、肾衰竭等)；④ 精神状态改变；⑤ 发热≥38.5℃；⑥ 肠梗阻或明显的腹胀；⑦ 血WBC≥15 000/mm3或<2 000/mm3；⑧ 血清乳酸>2.2 mmol/L。

2 CDI的流行病学研究

艰难梭状杆菌可存在正常人的消化道，属于条件致病菌。不同地区CDI发生率不同。美国每年发生艰难梭状杆菌感染约250 000人。2014年Lopardo等[7]对阿根廷和墨西哥共4家医院年龄≥40岁且抗生素使用≥48 h的患者进行艰难梭状杆菌感染率统计，结果每1 000例住院患者中CDI发生率为3.1%；住院患者中，阿根廷腹泻患者达12%，其中60%因CDI所致，明显高于墨西哥的4%和41%。欧洲大规模研究显示，不同医院住院患者CDI发生率为4.1‰(0.0‰～36.3‰)[8]。2014年西班牙和捷克的研究显示，住院患者的CDI发生率为0.1‰[3]。我国艰难梭状杆菌分离率达66.7%，临床报告CDI的患病率较欧美国家低[9]。随着临床医师对CDI认识的增加，近年CDI的死亡率较往年有所下降。2009～2011年美国城市CDI者整体群组及重症CDI群组30 d死亡率均较2006～2008年有所降低，分别为17.1%比13.1%，31.3%比23.3%[10]。

3 CDI的危险因素

1935年在大便标本中发现了艰难梭状杆菌，而第1例确诊的CDI患者是服用头孢菌素后最终死于伪膜性肠炎患者。2000年国内学者报告抗生素使用是CDI最主要的危险因素[11]。长期住院、高龄患者、炎症性肠病患者、免疫功能低下者及糖尿病患者等是高危人群[12]。近年的研究表明，质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)可能是CDI发生和复发的新危险因素。2012年国外一项荟萃分析发现，PPI是CDI发生的危险因素，CDI复发与PPI密切相关[13]。初发CDI患者治愈后出现复发的可能性为10.1%，亦与再次应用抗生素、卫生保健治疗、抑酸剂的使用、60 d内住院次数≥2和年龄等因素相关[2]。Abou等[14]对CDI复发、复杂性CDI及死亡的危险因素进行分析，结果显示高龄、抗生素及PPI使用均与复发CDI密切相关，且高龄、肾功能不全、WBC升高及存在合并症时更易出现复杂CDI，同时高龄、肾功能不全、WBC升高及存在合并症、低蛋白血症、菌株027感染的患者30 d死亡率更高。抗生素和PPI同时使用时，初发和复发CDI的风险均较单独使用高。一项基于细胞基因水平的最新研究表明，PPI可能降低维持结肠细胞完整性的基因包括细胞连接蛋白、胆汁酸的代谢及毒素敏感基因，PPI可能降低这些基因的表达，从而可致结肠细胞损伤而诱发CDI[15]。CDI的危险因素较多，抗生素应用和免疫功能低下是CDI发生的主要因素，PPI在CDI发生发展中的作用也越来越受到临床的重视。

4 CDI的治疗

如果患者存在难辨梭状杆菌感染的可能性大，不论实验室结果如何，都应该进行针对难辨梭状杆菌感染的经验性治疗，并尽可能停止任何妨碍抗菌作用的药物应用[6]。多数研究显示，PPI是CDI的危险因素[13，15]，且需根据其他消化系统疾病调整治疗，但出现CDI时，PPI使用疗程、剂量及是否停用尚缺乏大样本研究结果证实。临床医师大多认可的乳酸菌及双歧杆菌经多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验研究后发现，它们并不能预防艰难梭状杆菌相关性腹泻的发生[16]。

4.1 抗菌药物治疗 抗菌药物治疗是首选方案，其中甲硝唑和万古霉素是临床常用的CDI治疗药物，也是美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)推荐使用的抗CDI药物。甲硝唑是唑类的抗生素，以抗厌氧菌为主。万古霉素是糖肽类大分子抗生素，通过抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成来干扰细胞壁的合成。2013年IDSA制订了CDI诊治指南，指南指出甲硝唑用于治疗轻度CDI患者，而万古霉素则用于甲硝唑无效、严重或复发2次的CDI患者治疗[6]。具体如下：轻度至中度CDI患者应该给予甲硝唑500 mg/次，3次/d，口服，疗程共10 d。若甲硝唑治疗5～7 d后无效，应及时考虑更换为标准剂量万古霉素治疗。甲硝唑不能忍受或过敏以及孕期或哺乳期妇女，并且为轻至中度CDI患者，应当使用标准剂量的万古霉素治疗。严重CDI患者应给予万古霉素125 mg/次，4次/d，共10 d。对于口服抗菌药物不能到达结肠的患者，如接受回肠造口术或结肠改道术者，应给予万古霉素灌肠治疗，直至患者情况改善。对于无明显腹胀的严重和复杂性CDI患者，口服万古霉素(125 mg/次，4次/d)联合静脉甲硝唑(500 mg/次，3次/d)治疗。对于伴有肠梗阻或中毒性结肠和(或)明显腹胀的复杂CDI患者，则给予万古霉素口服(500 mg/次，4次/d)、万古霉素灌肠(每次500 mg/500 ml，4次/d)联合静脉甲硝唑(500 mg/次，3次/d)治疗。首次CDI复发时，可给予初次感染时同样的治疗，如果感染程度严重，应给予万古霉素治疗。第2次复发时，应给予万古霉素冲击治疗。2011年美国食品和药物管理局批准上市了新型抗CDI药物，即非达霉素。它是一种大环内酯类抗生素，其作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗CDI作用。该药有低血浆浓度、高粪便浓度以及抗菌谱窄等特性。2014年一项荟萃分析表明，非达霉素对CDI的治愈率与万古霉素相似，但复发率明显低于万古霉素。虽然没有对非达霉素与甲硝唑两种药物治疗CDI的效果进行直接比较，但通过与万古霉素进行间接比较，显示非达霉素治疗效果明显优于甲硝唑，复发率低于甲硝唑[17]。2013年IDSA发表的CDI诊治指南并未提及非达霉素的治疗[6]，可能因为其单价昂贵，增加患者经济负担。但是从首次复发的CDI患者的长远生活质量且可以降低复发率来看，使用非达霉素的经济效益明显高于万古霉素[18]。

4.2 粪便替代疗法 粪便替代疗法亦称粪便移植(fecal microbiota transplantation，FMT)，指将健康人粪便中的功能菌群移植至肠道受感染的患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，抑制患者体内有害细菌滋生的治疗措施，以此治疗肠道和肠道外疾病。Gough等[19]对采用FMT治疗复发CDI患者，其治愈率高达92%。2014年的一项多中心回顾性研究中，采用FMT治疗80例免疫功能低下的复发、难治和严重CDI感染患者，随访3～46个月，结果显示CDI治愈率为89%[20]。上述两项研究均无因为FMT导致的死亡病例及继发感染报告，不良反应发生率低，约为15%，仅为轻微腹部不适或者自限性腹泻。2013年一项关于FMT治疗CDI的Meta分析结果显示，273例患者中约93%取得临床缓解，且无不良反应[21]。FMT治愈率高，不良反应少且程度轻，是治疗CDI感染的新型疗法。2013年美国制定的关于CDI的诊断、治疗和预防指南中明确指出，如果给予万古霉素冲击治疗后出现第3次复发，应考虑FMT疗法[6]。但至今国内对FMT的研究较少，可能与大多数患者难以接受FMT，且可能存在传播其他一些疾病的风险有关。

4.3 激素治疗 激素治疗可能对CDI有效。2014年Wojciechowski等[22]开展了一项回顾性队列研究，观察了接受抗感染治疗的慢性阻塞性肺疾病急性加重期和社区获得性肺炎住院患者共532例，结果表明激素治疗可降低该类患者的CDI发生率。但对于激素使用剂量、使用持续时间、作用机制等，该项研究并未阐明，尚需大样本的深入研究。而对于重症感染、脓毒症的患者，激素对CDI的影响亦尚无明确的研究结论。

综上所述，CDI是条件致病菌，感染严重程度逐年加重，多易发生于免疫力低下及使用抗生素患者，PPI使用者是新发现的CDI易感人群。除使用传统万古霉素及甲硝唑治疗外，目前可选择非达霉素治疗，其具有很好的抗菌疗效且复发率最低。FMT则是一种新型的治疗方法，有待进一步推广应用。

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蒋玲玉(1989～)，女，硕士，住院医师，研究方向：呼吸及危重症疾病的救治。

熊滨(1955～)，男，本科，主任医师，研究方向：急危重症的临床救治，E-mail：icuxiong@sina.com。

R 378.8

A

0253-4304(2016)02-0240-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.27

2015-08-26

2015-11-19)