IgG4相关性疾病的研究进展

张雪英 乔建军

IgG4相关性疾病的研究进展

张雪英 乔建军

IgG4相关性疾病是近年来提出的一种新病种，本病可累及人体任何组织和器官。IgG4相关性疾病的显著特征为血清IgG4水平升高以及多种器官和组织中IgG4阳性浆细胞浸润。近年来发现，IgG4相关性疾病可有皮肤改变，皮损可表现为多种皮肤病的症状，包括Mikulicz病、皮肤浆细胞增多症、假性淋巴瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多和木村病等。IgG4相关性疾病患者对系统糖皮质激素治疗反应较好。

免疫球蛋白G4；皮肤疾病；皮肤表现；诊断；糖皮质激素类

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是近年来提出的一种新的疾病，最早于2003年报道。该病以血清IgG4水平升高以及多种器官和组织中IgG4阳性细胞浸润为显著特征［1-2］。

1 概述

IgG4-RD好发于亚洲人，目前文献中报道的病例大多为日本人，也有少数报道发生在白种人的病例。本病患者多为中老年人，男多于女［3］。IgG4-RD可累及人体所有组织和器官，且常累及多个器官，表现为多器官、腺体的纤维性炎症改变。本病常累及的组织器官包括：胰腺、唾液腺、泪腺、胆道、腹膜、肾脏、垂体、甲状腺、肺、前列腺、睾丸和主动脉等器官和腺体。影像学表现为受累器官肿块形成和硬化［2-3］。组织病理显示，致密淋巴细胞、浆细胞浸润，席纹状纤维化以及轻中度嗜酸粒细胞浸润。系统应用糖皮质激素治疗本病疗效较好［3-4］。

2 诊断标准

临床表现为受累组织、器官出现弥漫性或限局性肿胀或肿块；血清IgG4水平＞1.35 g/L；组织病理改变为显著的浆细胞、淋巴细胞浸润以及纤维化，组织中IgG4+浆细胞占IgG+浆细胞的比例＞40%，且每个高倍镜视野中IgG4+浆细胞＞10个［1-2］。同时满足以上3条者可诊断为IgG4-RD，但需要排除淋巴瘤、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、Castleman病、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病等疾病［1-3］。

3 皮肤表现

2009年日本学者首次报道IgG4-RD累及皮肤的病例，该患者临床和病理表现符合皮肤浆细胞增多症，但皮损组织内IgG4+的浆细胞比例已符合IgG4-RD的诊断标准［5］。后来又有IgG4-RD皮肤受累的陆续报道，随着报道病例的增多，发现IgG4-RD 的皮肤表现多种多样［2，6］。目前，根据 IgG4-RD患者皮肤病变的发生机制，将IgG4-RD皮损分两类，一类是直接由IgG4+浆细胞浸润引起，表现为Mikulicz病、皮肤浆细胞增多症、假性淋巴瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多和木村病［6-7］；另一类为IgG4-RD引起的继发性皮肤损害，包括银屑病样皮损、非特异性斑丘疹和红斑性损害、血管炎伴荨麻疹、指部缺血等［2，6-7］。

作者单位：274300山东省荷泽市，单县中心医院皮肤科（张雪英），浙江大学医学院附属第一医院皮肤科（乔建军）

3.1 Mikulicz 病:是 IgG4-RD 的一种典型表现［4，8］，又可称为IgG4相关性泪腺和唾液腺炎，持久性双侧眼睑和下颌部肿胀是Mikulicz病的常见表现。由于和干燥综合征在组织病理上相似，该病曾被认为是干燥综合征的一种亚型［8］。目前认为，Mikulicz病与干燥综合征不同，前者多发于中老年人，男女均可发病，后者多见于女性。Mikulicz病泪腺、唾液腺肿胀显著，但口干、眼干及关节症状较轻，易合并自身免疫性胰腺炎、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病［8-9］。Mikulicz病患者血清IgG4水平升高，组织内大量IgG4阳性浆细胞浸润，对糖皮质激素治疗反应较好。干燥综合征患者SSA和SSB抗体阳性，Mikulicz病这两种抗体阳性率低［9］。表现为眼睑水肿和突眼的病例还需要与甲状腺疾病相鉴别［8］。

3.2 皮肤浆细胞增多症：IgG4-RD最具代表性的皮肤表现是皮肤浆细胞增多症［5］，其皮肤表现为躯干部多发性红褐色丘疹、结节，圆形或类圆形色素沉着。近来发现，皮肤浆细胞增多症可以是IgG4-RD的皮肤表现［5，10］。至今已报道多例以皮肤浆细胞增多症为表现的IgG4-RD，患者血清IgG4水平显著升高且皮肤中浸润的浆细胞IgG4阳性［5-6］。

IgG4-RD需要与多中心Castleman病鉴别，该病患者血清IL-6水平明显升高，而IgG4-RD血清IL-6水平正常或轻度升高。Castleman病的另一重要表现是淋巴结受累而不是胰腺、唾液腺、泪腺受累［11］。

3.3 血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多和木村病样表现：血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多的特征性临床表现为淡红至暗红色结节，单发或多发，部分可融合，质坚实。好发部位为头颈部。组织学特征包括，内皮细胞突入管腔的厚壁血管、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞和浆细胞浸润，出现有生发中心的淋巴滤泡样结构［12］。木村病亦好发于头皮和颈部，损害常为单个或多个皮下结节或肿块，组织病理表现为嗜酸性粒细胞浸润和纤维化，与IgG4-RD的病理学特征有类似之处。有报道发现，IgG4-RD的皮肤表现可以模拟血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多和木村病［12-13］。有些病例既符合木村病又符合IgG4-RD的诊断标准，因此，二者的关系仍需要进一步明确。另外需要明确的是，并非所有的血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多和木村病都是IgG4-RD，因为多数血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多和木村病患者的血清IgG4 水平处于正常范围［2］。

3.4 假性淋巴瘤样表现：2013年，Sato等［14］报道了10例表现为假性淋巴瘤（pseudolymphoma）的IgG4-RD。随后相继有类似的病例报道［7，15］。该类患者的皮肤表现为头颈部红色斑块、结节，最常受累的部位是耳周、颊部和下颌部。组织病理为淋巴细胞和浆细胞组成的团块，局部有CD20阳性B细胞组成的滤泡生发中心。在IgG4-RD被命名之后，有学者通过免疫组化和T细胞受体基因重排发现，以前被诊断为假性淋巴瘤的一部分病例实际上是IgG4-RD［14］。因此，皮肤表现为假性淋巴瘤的患者，如果皮损组织中浸润的浆细胞IgG4+率超过总的IgG阳性细胞的40%，应诊断为 IgG4-RD［7，14］。

表现为假性淋巴瘤的IgG4-RD需要与结外边缘带淋巴瘤（黏膜相关性淋巴样淋巴瘤，MALT淋巴瘤）相鉴别［14-15］。MALT淋巴瘤的浸润细胞为淋巴浆细胞样细胞和单核样细胞，这与IgG4-RD的组织学特征类似。但MALT淋巴瘤可检测到肿瘤细胞单克隆性免疫球蛋白基因重排，另外免疫组化可检测到CD79a、CD19阳性以及胞质免疫球蛋白阳性（κ或γ链）［7］。

3.5 银屑病样皮损：目前为止，共有3例IgG4-RD出现银屑病样皮损的报道［7，16］。患者的皮损表现为银白色鳞屑性红色斑块，临床上与斑块状银屑病无法区分。组织学上，表皮呈银屑病样皮炎改变，真皮血管周围可见浆细胞和淋巴细胞浸润［16］。值得注意的是，3例患者的银屑病样皮损均是在长期硬化性胆管炎和（或）硬化性肾病后出现的［7，16］。本类皮损临床表现类似于银屑病，组织学上可以见到浆细胞，因此还需要和梅毒鉴别［16］。

3.6 高γ球蛋白血症性紫癜和荨麻疹性血管炎：IgG4-RD可出现荨麻疹血管炎的皮损，临床上表现为荨麻疹样皮损，但存在时间较普通荨麻疹长，有时会伴发过敏性紫癜［17-18］。患者还可出现高γ球蛋白血症性紫癜，皮肤可出现双下肢对称性、可触及性紫癜。荨麻疹性血管炎的组织学特点与高γ球蛋白血症性紫癜类似，均表现为白细胞碎裂性血管炎。本类型的皮损需要与过敏性紫癜、系统性红斑狼疮和干燥综合征的皮损相鉴别［19］。

虽然组织内IgG4阳性的浆细胞浸润是IgG4-RD的重要诊断标准，但在IgG4相关性白细胞碎裂性血管炎中，IgG4沉积在血管内或血管壁。IgG4-RD患者的紫癜或瘀斑有时并非血管炎所致，而是由特发性或血栓性血小板减少性紫癜所致［17-19］。

3.7 指（趾）端缺血：IgG4-RD出现IgG4相关性大血管炎的比例远高于以往的估计［1-2，20-21］。炎症甚至可累及胸主动脉、腹主动脉、肠系膜动脉和脾动脉，常表现为血管腔扩大，也可能是管腔狭窄［20-21］。IgG4-RD也可累及主动脉的主要分支以及其他血管，导致指（趾）端缺血，出现雷诺现象和指（趾）端坏疽［7，19］。本类皮损的鉴别诊断，包括系统性硬化症、抗磷脂综合征和他自身免疫性疾病［19］。

3.8 非特异性斑丘疹和红斑：IgG4-RD还可出现一些非特异性皮损，通常为多发性的红斑、斑丘疹。组织学表现为真皮上层IgG4阳性浆细胞浸润［6-7］。还可表现为反应性穿通性胶原病样的皮损［22］。

4 治疗

IgG4-RD对糖皮质激素的疗效较好，糖皮质激素的用量需根据临床病情、血清学检查、影像学表现等调整。虽然患者对糖皮质激素治疗敏感，但本病常有复发，对于难治性、复发性病例，可加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等治疗。以减少糖皮质激素用量［1-2］。单独应用利妥昔单抗治疗本病也可取得较好的疗效［23］。

5 结语

IgG4-RD以血清IgG4水平升高、受累组织器官IgG4阳性浆细胞浸润、糖皮质激素疗效好为特点。本病的皮损多样化，可类似于多种皮肤病，如浆细胞增多症、假性淋巴瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多和木村病等。

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Immunoglobulin G4-related disease

Zhang Xueying*,Qiao Jianjun.*Department of Dermatology,Shanxian Center Hospital,Heze 274300,Shandong,China

Immunoglobulin G4 （IgG4）-related disease is a recently proposed entity,and can affect any tissue or organ in the human body.It is characterized by increased serum levels of IgG4 and infiltration of abundant IgG4-positive cells in various organs and tissues.Recent studies have found that IgG4-related disease may present with various skin manifestations,such as Mikulicz′s disease,cutaneous plasmacytosis,pseudolymphoma,angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia and Kimura′s disease.Systemic glucocorticoids are effective for the treatment of IgG4-related disease.

Immunoglobulin G4;Skin diseases;Skin manifestations;Diagnosis;Glucocorticoids

Zhang Xueying,Email:xueying-shanxian@163.com

2015-02-13）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.007

张雪英，Email:xueying-shanxian@163.com