miRNA调节炎症性肠病肠道稳态的研究进展

徐丽玲 王承党



·综述·

miRNA调节炎症性肠病肠道稳态的研究进展

徐丽玲 王承党

肠道菌群是调控肠道微小RNA(miRNA)生成的关键因素之一，且miRNA可正向或负向调节肠道免疫和肠道屏障功能，因此肠道菌群可通过miRNA与宿主的相互作用来维持肠道稳态。炎症性肠病患者存在肠道菌群紊乱和异常的miRNA表达，使miRNA成为治疗炎症性肠病的新靶点。

炎症性肠病；肠道菌群；miRNA；肠道免疫；上皮屏障；肠道稳态

炎症性肠病(IBD)是一种原因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，主要与环境、遗传、肠道菌群、免疫等相关。肠道稳态是指肠道对共生菌和有益菌的耐受及对致病菌的清除保持动态平衡。在IBD患者中，肠道菌群紊乱，有益菌减少，致病菌增多，可导致肠道稳态被破坏。微小RNA(miRNA)是一种长度为20～22个核苷酸片段的内源性非编码RNA，通过与目的基因信使RNA(mRNA)的3′非翻译区(3′UTR)完全或不完全结合并使其降解或抑制翻译，从而抑制目的基因mRNA表达。一个miRNA能结合多个mRNA，一个mRNA能被多个miRNA所调控。研究发现肠道菌群能调控miRNA的生成，而miRNA可进一步调节肠道免疫和肠道黏膜屏障功能。

1 肠道菌群与miRNA

正常的肠道菌群能促进胃肠道免疫系统成熟、抵抗病原菌，同时，共生菌的代谢产物短链脂肪酸能刺激黏液和抗菌肽的产生，从而增强肠道屏障功能，维持肠道稳态。miRNA可能是肠道菌群与宿主之间相互作用的重要桥梁，其中肠道菌群可以调控miRNA表达，而来源于肠道上皮的miRNA反过来也可影响肠道菌群。

肠道菌群能调控miRNA生成。有研究发现，无菌小鼠和SPF级小鼠的盲肠组织有16个miRNA差异表达[1]，将SPF级小鼠的粪菌移植入无菌小鼠后，可观察到无菌小鼠的回肠和结肠内有9个miRNA的表达发生了变化，并且至少有700个目的基因发生了改变，而且这些目的基因与肠道屏障和免疫调节功能有关[2]。此外，肠道的特定病原菌感染也可影响肠道miRNA表达，如感染李斯特菌后，可导致人类肠道上皮细胞高表达miR-146b、miR-155和miR-16，低表达let-7a1和miR-145，使白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种炎性细胞因子异常生成，其中下调的miR-145可使抗炎细胞因子干扰素-β(IFN-β)生成增加，从而降低机体清除致病菌的能力[3]。

许多细菌产物如丁酸等也可调节miRNA生成。研究发现，结肠癌组织的miR-92a表达水平比癌旁组织高了7倍；经丁酸治疗后，初级miR-17- 92a的重要转录因子c-Myc的表达减少，继而使初级miR-17-92a和成熟miR-92a的产生减少，使miR-92a的靶基因p57(抑癌基因)表达增加，促进细胞凋亡，降低了肿瘤发生率[4]。丁酸还能抑制miR-106b的表达，使细胞周期抑制蛋白p21表达升高，减少肿瘤细胞增殖[5-6]。在IBD患者中，产丁酸的细菌(如梭状芽胞杆菌Ⅳ及a、人罗斯拜瑞氏菌)明显减少[7]，可能影响miRNA的表达。

肠道菌群调节miRNA生成的具体途径和机制尚未明确，目前多数研究认为可能通过与Toll样受体(TLR)结合而起作用[8-9]，如大肠杆菌可与树突状细胞(DC)上的TLR结合，通过髓样分化因子88(MyD88)和核因子-κB(NF-κB)依赖途径下调miR-107表达，使目的基因IL-23p19表达升高。反之，miRNA也可影响肠道菌群。来自肠道上皮细胞和Hopx基因阳性细胞(如杯状细胞、潘氏细胞等)的miRNA分泌至肠腔后可以进入肠道细菌内，调节细菌的相关基因转录，从而影响细菌生长；肠道miRNA缺陷小鼠较容易出现不可控制的肠道菌群紊乱，经粪便miRNA移植后可重建其肠道菌群[10]。

IBD患者肠道菌群紊乱表现为多样性减少，稳定性下降，且肠道菌群多样性在不同疾病类型(UC或CD)、病变部位、疾病状态(活动期和缓解期)的表现不尽相同[7]。近年来众多学者提出，在IBD患者中存在miRNA的异常表达[11]，且miRNA表达差异和肠道菌群变化受某些相同因素的影响，如IBD受累部位、活动度等[12-13]。因此，IBD患者中异常的肠道菌群变化可能通过miRNA而影响肠道稳态。

2 miRNA调节IBD患者的肠道免疫

目前IBD的发病机制尚未明确，多数研究认为是环境因素和肠道菌群共同作用于具有遗传背景的易感者，在抗原刺激和免疫调节的持续作用下，引起肠道炎症级联放大，导致肠道慢性炎性反应。因此，免疫失衡在IBD的发病中占有核心地位[14]。黏膜CD4+T细胞通过释放促炎因子在慢性炎性反应的持续和效应阶段起主导作用，CD的发生主要与辅助Th1细胞的激活有关，其在IL-12的刺激下可产生大量的IFN-γ和TNF-α，启动免疫应答；而UC则与IL-4、IL-5、IL-13轴介导的Th2型反应关系密切。近年来研究发现，Th17细胞是影响IBD发生、发展的关键因素之一，Th17细胞活化后产生的多种细胞因子(IL-17、IL-12、IL-21等)、趋化因子、基质金属蛋白酶等可参与炎性反应形成，导致IBD发病[15]，且Th17细胞与IBD患者的疾病活动性相关[16-17]。调节性T细胞(Treg)在功能上与Th17细胞相互拮抗，IBD患者中常存在Th17/Treg细胞失衡[18]。miRNA能够调控免疫相关信号，影响免疫细胞分化及功能，调节免疫反应和免疫耐受，从而维持免疫系统的平衡状态[19-20]。

2.1 miRNA调节IBD中的Th17细胞

部分miRNA(如miR-155、miR-301a、miR-326和miR-21等)可直接上调Th17细胞分化，也能通过刺激DC分泌促Th17分化的细胞因子等来间接发挥作用，多条信号通路参与其中[21-23]。在CD和UC患者的肠道组织中miR-155表达升高[24-25]，后者能与细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS-1)的mRNA结合，引起SOCS-1表达下降，从而降低对Janus激酶(JAK)/信号转导子与转录激活子(STAT)信号途径和DC的抗原递呈功能的抑制，导致Th17细胞分化增多[26-27]。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型中，miR-155敲除小鼠的炎性反应明显轻于野生型小鼠，这可能与Th17细胞以及促Th17细胞分化的细胞因子(如IL-6、IL-23等)减少有关[28]。Smad核相互作用蛋白1(SNIP1)是另一个重要的抗炎因子，能通过下调转化生长因子-β(TGF-β)和NF-κB信号通路，抑制不同的炎性反应。SNIP1敲除后能促进Th17细胞分化，使IL-17A产生增加。IBD患者的外周血和肠道炎性组织中miR-301a高表达，通过下调SNIP1 mRNA表达，可导致Th17细胞分化增加[29]，这可能是miRNA促进Th17细胞分化增殖的另一信号途径。

有部分miRNA(如miR-29、miR-10a和let-7f等)可通过影响IL-23及其受体，抑制Th17细胞增殖。IL-23是促进Th17细胞增殖分化的重要细胞因子，IL-12/23p40和IL-23p19是其亚单位。核苷酸结合寡聚蛋白2 (NOD2)可通过识别细菌的细胞壁成分胞壁酰二肽(MDP)，促进DC表达miR-29。miR-29不仅能直接下调IL-12/23p40，而且可以抑制IL-23p19转录激活因子ATF2的生成，间接使IL-23p19表达减少，导致DC表达IL-23的水平下降，使Th17细胞增殖和功能活动受阻。miR-29基因敲除小鼠的IL-23和Th17细胞表达的相关细胞因子增多，可导致DSS诱导的结肠炎性反应加重[30]。miR-10a能直接作用于 IL-12/23p40和NOD2 mRNA，使IL-23合成受阻[31]。IBD患者肠道炎性组织的miR-10a表达降低；肠道共生菌、TNF和IFN-γ都能使DC表达 miR-10a下降。某些miRNA(如let-7f)能与IL-23受体(IL-23R)mRNA结合，阻碍IL-23R表达，使IL-23/IL-23R通路受阻，从而抑制Th17细胞增殖及其细胞因子IL-17生成[32]。

miRNA(如miR-124、miR-210等)可以与Th17细胞相关转录调控因子(如STAT3)直接结合，下调其表达，影响 Th17细胞分化及其细胞因子的产生[33-34]。有研究显示，活动期UC患儿的结肠组织中低表达miR-124，使靶基因STAT3 mRNA水平增加，从而促进肠道炎性反应的产生[35]。

2.2 miRNA调节IBD中的Treg细胞

多种miRNA可通过不同信号途径，影响IBD患者Treg细胞的分化和功能。CD患者肠道组织的CD4+T细胞表达miR-125a减少；miR-125a基因敲除小鼠会出现Treg细胞分化缺陷，miR-125a能解除多种效应T细胞基因(如Ifng、Il13和Stat3)对Treg细胞分化的拮抗作用，促进Treg细胞分化。因此，miR-125a表达下降可抑制Treg细胞分化，可能与IBD的发病有关[36]。另一些miRNA对Treg细胞分化的影响还存在争议，比如miR-146a。研究发现，CD和UC患者的结肠组织中miR-146a表达增加[37]，高表达的miR-146a可通过抑制靶基因Stat1(IFN-γ受体下游的关键转录因子)，减弱IFN-γ/Th1依赖的免疫介导的损伤，从而加强Treg细胞的免疫抑制功能[38]。但也有研究发现，miR-146a基因敲除小鼠的肠道Treg细胞数量增加，对DSS诱导的肠道炎性反应有抑制作用[39]。此外，miR-155可通过抑制SOCS-1而促进Treg细胞分化，但Treg细胞分泌的IL-10和TGF-β水平并不升高，Treg细胞的功能未受影响[27,40]；研究发现在Treg细胞中也高表达miR-10a，后者可使Treg细胞的关键转录因子——叉头样转录因子P3(FoxP3)表达升高，进而稳定Treg细胞的功能[41]。

3 miRNA可调节IBD患者的肠道上皮屏障功能

IBD患者存在肠道上皮细胞和紧密连接缺陷或损伤，可引起肠道通透性增加、抗原渗透增加，导致肠道上皮屏障损伤，进一步激发肠道黏膜免疫反应，导致肠道损伤和内脏感觉过敏。miRNA可参与调节IBD患者的肠道上皮屏障功能[42]。

3.1 miRNA保护肠道上皮屏障功能

在IBD的发病过程中存在上皮间质转化。上皮间质转化是指失去上皮细胞标志物(如钙黏蛋白)，过表达间质蛋白(如波形蛋白)，并获得间质细胞表型的过程。某些miRNA可通过抑制上皮间质转化，促进肠黏膜上皮增生，参与维持肠道上皮的完整性。IBD患者(尤其是UC患者)的炎性组织中miR-200b明显低于临近的正常组织，而miR-200b不仅能直接作用于钙黏蛋白转录抑制因子ZEB1 mRNA，使ZEB1生成受阻，钙黏蛋白增多，并且能使SMAD2生成减少，阻碍TGF-β1/SMAD2信号通路，引起波形蛋白表达减少，从而保持黏膜完整性，加强肠道黏膜的屏障功能[43]。因此，IBD患者的炎性组织中miR-200b表达水平降低将导致肠道上皮屏障功能障碍。miR-655也有类似的作用，能直接作用于TGF-βR2和ZEB1 mRNA，抑制TGF-β1信号通路诱导的上皮间质转化，保持上皮的完整性，减少并抑制肿瘤发生[44]。

3.2 miRNA破坏肠道上皮屏障功能

部分miRNA(如miR-21、miR-122a、miR-29a、miR-150、miR-595和miR-155等)可以通过抑制肠道紧密连接蛋白表达，促进上皮细胞凋亡，从而破坏肠道上皮屏障。有动物研究发现，在DSS结肠炎模型中，miR-21基因敲除小鼠的肠道通透性改变、组织损伤程度相较于野生型小鼠更轻[45]。IBD患者肠道黏膜组织和外周血miR-21明显升高，升高的miR-21作用于目的基因RhoB mRNA，使RhoB表达明显减少。RhoB与肠道通透性密切相关，RhoB表达减少可导致UC患者肠道黏膜组织和体外培养细胞的紧密连接蛋白occludin 和ZO-1明显减少，从而破坏上皮屏障[46]。miR-122a也有类似的效应，能够直接结合occludin mRNA，这种作用可以被miR-122a的反义寡核苷酸阻断[47]。UC患者和DSS诱导结肠炎小鼠的肠道组织都高表达miR-29a和miR-150，可使抗凋亡蛋白(如Mcl-1、Bcl-2)减少，促进上皮细胞凋亡，使肠道上皮屏障功能减弱[48-49]。

4 对IBD治疗的启示

miRNA在肠道菌群和宿主之间起重要的桥梁作用，通过调节肠道免疫和上皮屏障功能，维持肠道稳态，一旦这种稳态被破坏将可能导致IBD发病或疾病进展。这对于IBD的治疗也具有重要启示，主要包括两个方面：一方面，肠道菌群可以调节miRNA。通过调节IBD患者肠道微生态，如补充微生态制剂(益生菌、益生元、合生元等)和粪菌移植等重建肠道菌群，有利于IBD患者的康复。但是，在IBD患者中尚未明确何种肠道菌群可引起miRNA改变，以及益生菌和粪菌移植会引起哪些miRNA变化。因此，需进一步探讨如何补充特定的、更具有针对性的肠道菌群，从而提高治疗效率，减少不良反应。另一方面，miRNA能够改变肠道免疫和肠道上皮屏障功能，影响肠道稳态，可以利用miRNA拮抗剂如反义寡核苷酸来拮抗不利的因素，或者使用miRNA类似物来加强有利的因素，从而促进IBD患者康复。但是，目前关于miRNA治疗的研究多集中于肿瘤、感染等领域，如miR-122 拮抗剂miravirsen可治疗丙型肝炎病毒感染[50]，而关于miRNA在IBD治疗中的应用报道则较少。当然，miRNA在临床应用中还存在很多难题，如miRNA的输送，如何预防miRNA的降解等；此外，由于一个miRNA常有多个靶基因，因此干预一个miRNA可能带来众多不可预测的结果。综上所述，更深入研究miRNA在IBD中的作用，尤其是miRNA的靶基因位点等问题，可以为miRNA在治疗 IBD中的应用提供重要的理论依据，从而尽可能增加疗效，减少不良反应。

5 结语

miRNA作为肠道屏障与免疫调节中的关键因素之一，是肠道稳态的监督者，也是肠道菌群与宿主相互作用中的重要交通纽带。充分认识肠道菌群与miRNA的相互作用以及miRNA对IBD的作用机制，能够为IBD的诊断和治疗提供新思路。

1 Singh N, Shirdel EA, Waldron L, et al. The murine caecal microRNA signature depends on the presence of the endogenous microbiota[J]. Int J Biol Sci, 2012, 8: 171-186.

2 Dalmasso G, Nguyen HT, Yan Y, et al. Microbiota modulate host gene expression via microRNAs[J]. PLoS One, 2011, 6: e19293.

3 Izar B, Mannala GK, Mraheil MA, et al. microRNA response to Listeria monocytogenes infection in epithelial cells[J]. Int J Mol Sci, 2012, 13: 1173-1185.

4 Hu S, Liu L, Chang EB, et al. Butyrate inhibits pro-proliferative miR-92a by diminishing c-Myc-induced miR-17-92a cluster transcription in human colon cancer cells[J]. Mol Cancer, 2015, 14: 180.

5 Hu S, Dong TS, Dalal SR, et al. The microbe-derived short chain fatty acid butyrate targets miRNA-dependent p21 gene expression in human colon cancer[J]. PLoS One, 2011, 6: e16221.

6 Schlormann W, Naumann S, Renner C, et al. Influence of miRNA-106b and miRNA-135a on butyrate-regulated expression of p21 and Cyclin D2 in human colon adenoma cells[J]. Genes Nutr, 2015, 10: 50.

7 Machiels K, Joossens M, Sabino J, et al. A decrease of the butyrate-producing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis in patients with ulcerative colitis[J]. Gut, 2014, 63: 1275-1283.

8 Xue X, Cao AT, Cao X, et al. Downregulation of microRNA-107 in intestinal CD11c(+) myeloid cells in response to microbiota and proinflammatory cytokines increases IL-23p19 expression[J]. Eur J Immunol, 2014, 44: 673-682.

9 Xue X, Feng T, Yao S, et al. Microbiota downregulates dendritic cell expression of miR-10a, which targets IL-12/IL-23p40[J]. J Immunol, 2011, 187: 5879-5886.

10 Liu S, da Cunha AP, Rezende RM, et al. The host shapes the gut via fecal microRNA[J]. Cell Host Microbe, 2016, 19: 32-43.

11 Whiteoak SR, Felwick R, Sanchez-Elsner T, et al. MicroRNAs in inflammatory bowel diseases: paradoxes and possibilities[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21: 1160-1165.

12 Ranjha R, Aggarwal S, Bopanna S, et al. Site-specific microRNA expression may lead to different subtypes in ulcerative colitis[J]. PLoS One, 2015, 10: e0142869.

13 Wu F, Zhang S, Dassopoulos T, et al. Identification of microRNAs associated with ileal and colonic Crohn′s disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2010, 16: 1729-1738.

14 de Mattos BR, Garcia MP, Nogueira JB, et al. Inflammatory bowel disease: an overview of immune mechanisms and biological treatments[J]. Mediators Inflamm, 2015, 2015: 493012.

15 Galvez J. Role of Th17 cells in the pathogenesis of human IBD[J]. ISRN Inflamm, 2014, 2014: 928461.

16 Zenewicz LA, Antov A, Flavell RA. CD4 T-cell differentiation and inflammatory bowel disease[J]. Trends Mol Med, 2009, 15: 199-207.

17 Jiang W, Su J, Zhang X, et al. Elevated levels of Th17 cells and Th17-related cytokines are associated with disease activity in patients with inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Res, 2014, 63: 943-950.

18 Fonseca-Camarillo G, Yamamoto-Furusho JK. Immunoregulatory pathways involved in inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21: 2188-2193.

19 Chen CZ, Schaffert S, Fragoso R, et al. Regulation of immune responses and tolerance: the microRNA perspective[J]. Immunol Rev, 2013, 253: 112-128.

21 Jeker LT, Marone R. Targeting microRNAs for immunomodulation[J]. Curr Opin Pharmacol, 2015, 23: 25-31.

21 O′Connell RM, Kahn D, Gibson WS, et al. MicroRNA-155 promotes autoimmune inflammation by enhancing inflammatory T cell development[J]. Immunity, 2010, 33: 607-619.

22 Murugaiyan G, da Cunha AP, Ajay AK, et al. MicroRNA-21 promotes Th17 differentiation and mediates experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. J Clin Invest, 2015, 125: 1069-1080.

23 Du C, Liu C, Kang J, et al. MicroRNA miR-326 regulates TH-17 differentiation and is associated with the pathogenesis of multiple sclerosis[J]. Nat Immunol, 2009, 10: 1252-1259.

24 Fasseu M, Treton X, Guichard C, et al. Identification of restricted subsets of mature microRNA abnormally expressed in inactive colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease[J]. PLoS One, 2010, 5: e13160.

25 Takagi T, Naito Y, Mizushima K, et al. Increased expression of microRNA in the inflamed colonic mucosa of patients with active ulcerative colitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(Suppl 1): S129-S133.

26 Ahmed CM, Larkin J 3rd, Johnson HM. SOCS1 mimetics and antagonists: a complementary approach to positive and negative regulation of immune function[J]. Front Immunol, 2015, 6: 183.

27 Yao R, Ma YL, Liang W, et al. MicroRNA-155 modulates Treg and Th17 cells differentiation and Th17 cell function by targeting SOCS1[J]. PLoS One, 2012, 7: e46082.

28 Singh UP, Murphy AE, Enos RT, et al. miR-155 deficiency protects mice from experimental colitis by reducing T helper type 1/type 17 responses[J]. Immunology, 2014, 143: 478-489.

29 He C, Shi Y, Wu R, et al. miR-301a promotes intestinal mucosal inflammation through induction of IL-17A and TNF-α in IBD[J/OL]. Gut, 2015, Sep 3. [Epub ahead of print]

30 Brain O, Owens BM, Pichulik T, et al. The intracellular sensor NOD2 induces microRNA-29 expression in human dendritic cells to limit IL-23 release[J]. Immunity, 2013, 39: 521-536.

31 Wu W, He C, Liu C, et al. miR-10a inhibits dendritic cell activation and Th1/Th17 cell immune responses in IBD[J]. Gut, 2015, 64: 1755-1764.

32 Li Z, Wu F, Brant SR, et al. IL-23 receptor regulation by Let-7f in human CD4+memory T cells[J]. J Immunol, 2011, 186: 6182-6190.

33 Raza A, Yousaf W, Giannella R, et al. Th17 cells: interactions with predisposing factors in the immunopathogenesis of inflammatory bowel disease[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2012, 8: 161-168.

34 Wang H, Flach H, Onizawa M, et al. Negative regulation of Hif1a expression and Th17 differentiation by the hypoxia-regulated microRNA miR-210[J]. Nat Immunol, 2014, 15: 393-401.

35 Koukos G, Polytarchou C, Kaplan JL, et al. MicroRNA-124 regulates STAT3 expression and is down-regulated in colon tissues of pediatric patients with ulcerative colitis[J]. Gastroenterology, 2013, 145: 842-852. e2.

36 Pan W, Zhu S, Dai D, et al. MiR-125a targets effector programs to stabilize Treg-mediated immune homeostasis[J]. Nat Commun, 2015, 6: 7096.

37 Lin J, Welker NC, Zhao Z, et al. Novel specific microRNA biomarkers in idiopathic inflammatory bowel disease unrelated to disease activity[J]. Mod Pathol, 2014, 27: 602-608.

38 Lu LF, Boldin MP, Chaudhry A, et al. Function of miR-146a in controlling Treg cell-mediated regulation of Th1 responses[J]. Cell, 2010, 142: 914-929.

39 Runtsch MC, Hu R, Alexander M, et al. MicroRNA-146a constrains multiple parameters of intestinal immunity and increases susceptibility to DSS colitis[J]. Oncotarget, 2015, 6: 28556-28572.

40 Kohlhaas S, Garden OA, Scudamore C, et al. Cutting edge: the foxp3 target miR-155 contributes to the development of regulatory T cells[J]. J Immunol, 2009, 182: 2578-2582.

41 Jeker LT, Zhou X, Gershberg K, et al. MicroRNA 10a marks regulatory T cells[J]. PLoS One, 2012, 7: e36684.

42 Zhang L, Cheng J, Fan XM. MicroRNAs: new therapeutic targets for intestinal barrier dysfunction[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20: 5818-5825.

43 Chen Y, Xiao Y, Ge W, et al. miR-200b inhibits TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition and promotes growth of intestinal epithelial cells[J]. Cell Death Dis, 2013, 4: e541.

44 Harazono Y, Muramatsu T, Endo H, et al. miR-655 is an EMT-suppressive microRNA targeting ZEB1 and TGFBR2[J]. PLoS One, 2013, 8: e62757.

45 Shi C, Liang Y, Yang J, et al. MicroRNA-21 knockout improve the survival rate in DSS induced fatal colitis through protecting against inflammation and tissue injury[J]. PLoS One, 2013, 8: e66814.

46 Yang Y, Ma Y, Shi C, et al. Overexpression of miR-21 in patients with ulcerative colitis impairs intestinal epithelial barrier function through targeting the Rho GTPase RhoB[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 434: 746-752.

47 Ye D, Guo S, Al-Sadi R, et al. MicroRNA regulation of intestinal epithelial tight junction permeability[J]. Gastroenterology, 2011, 141: 1323-1333.

48 Bian Z, Li L, Cui J, et al. Role of miR-150-targeting c-Myb in colonic epithelial disruption during dextran sulphate sodium-induced murine experimental colitis and human ulcerative colitis[J]. J Pathol, 2011, 225: 544-553.

49 Lv B, Liu Z, Wang S, et al. miR-29a promotes intestinal epithelial apoptosis in ulcerative colitis by down-regulating Mcl-1[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7: 8542-8552.

50 van der Ree MH, van der Meer AJ, van Nuenen AC, et al. Miravirsen dosing in chronic hepatitis C patients results in decreased microRNA-122 levels without affecting other microRNAs in plasma[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43: 102-113.

(本文编辑：周骏)

福建省自然科学基金项目(2015J01391)

350005 福州，福建医科大学附属第一医院消化内科

王承党，Email: wangcdhl@sina.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.05.003

2016-05-12)