肝移植术后多重耐药菌感染的研究进展

杨　富，方　芳,陈　兰，周　炜



肝移植术后多重耐药菌感染的研究进展

杨富，方芳,陈兰，周炜

从肝移植术后多重耐药菌感染的现状、危险因素、主动筛查与去定植、抗菌药物的规范化管理与应用、集束化管理等方面进行综述，以期为预防与控制感染提供科学依据。

肝移植；多重耐药菌；感染；危险因素；预防与控制

感染一直是肝移植病人发病和死亡的主要原因[1-3]。细菌性感染是肝移植后1个月内最重要的并发症，尤其是多重耐药菌(multi-drug resistant organism，MDRO)感染能增加移植受体死亡率[1,4-7]。在过去的20年中，关于多重耐药菌与移植受体发病率与死亡率的研究或报道不断出现[8-17]。本文就肝移植术后多重耐药菌感染的现状、危险因素和防治进行综述，以期为临床预防与控制多重耐药菌感染提供科学依据。

1　感染现状

由于术前营养不良、手术创伤和术后应用免疫抑制剂等原因，肝移植术后病人的免疫功能较低；加之围术期长期应用广谱抗菌药物治疗，病人极易发生条件致病菌感染和耐药菌的传播。我国多个移植中心研究显示：MDRO感染在肝移植病人细菌性感染中发生率高达50%以上[13,18-19]，这与国外研究报道结果相近[20]。目前，肝移植术后MDRO感染主要分为多重耐药(multi-drug resistant，MDR)革兰阳性菌感染和革兰阴性菌感染。

1.1MDR革兰阳性菌感染在革兰阳性菌中，耐甲氧西林葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)、耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci，VRE)是肝移植术后主要的MDR病原菌，也是移植受体发生院内感染的重要原因。在过去的10年中，MRSA感染率在全球范围迅速增长，并在多个国家的许多医院内流行。据国外报道：实体器官移植受体MRSA感染的流行率在移植前为0.1%～27.1%，移植后感染的流行率为1.3%～22.7%[21]。研究显示：MRSA感染的流行率在肝移植病人达到13.3%～50.0%，并且大多数MRSA感染发生在移植后1个月内，最常见于导管相关性血流感染、手术伤口感染、腹腔内感染和肺部感染等[15-16,22-23]。VRE是一种非高致病性病原体，但是在透析病人、新生儿、血液病或肿瘤病人以及肝移植病人中具有较高的危险性[24]。VRE感染常发生在肝移植术后2个月内，其定植和感染具有较高的变异性，移植前的VRE定植率为0～18%，而移植后的定植率可高达14%～44%，一旦发生可在病人机体内持续定植数月至数年，最常见于病人体液中，如血液、腹腔积液、胆汁和尿液等[25-27]。

1.2MDR革兰阴性菌感染近年来，产超广谱β内酰胺酶和产碳青霉烯的MDR革兰阴性菌感染在移植病人中呈现增长趋势[19,28-29]。产超广谱β内酰胺酶肠杆菌(extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae，ESBLE)、产碳青霉烯肠杆菌(carbapenemase-producing enterobacteriaceae，CRE)、MDR鲍曼不动杆菌(multi-drug resistant acinetobacter baumannii，MDRAB)和MDR铜绿假单胞菌(multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa，MDRPA)为肝移植病人主要的MDR革兰阴性菌[1,7]。ESBLE感染在实体器官移植病人中发病率高，病死率为5%～20%，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见[29-31]。研究显示：肝移植病人移植前ESBLE定植率为0～10.6%，移植后感染率为3.0%～12.8%，且移植后30 d的死亡率高达41.0%[7,32]。而CRE感染在实体器官移植受体中的死亡率颇高，CRE感染的肝移植受体术后存活率(29%)要明显低于非CRE感染病人(86%)[9]。鲍曼不动杆菌是革兰阴性菌中常见的致病菌，可导致菌血症、肺炎、尿路感染和腹膜炎等广泛的感染，由于鲍曼不动杆菌对多种抗菌药物有天然耐药性，因此其具有极高的耐药性，并且病死率较高。近年来，MDRAB的发病率在实体器官移植受体中呈增长趋势，在肝移植受体中，62.5%的鲍曼不动杆菌感染为MDR菌株，常见于菌血症(0.8%～15.9%)和腹腔内感染(3.7%)，感染者的死亡率为50%～90%[6,13,33-34]。铜绿假单胞菌是重症监护室病人呼吸道感染和血流感染的最常见致病菌。MDRPA感染不仅对多种抗菌药物表现耐药性，而且可引起严重感染并使得病人的病死率增高。在实体移植器官受体中，MDRPA占铜绿假单胞菌的10.3%～51.5%[13,20,28]。在肝移植病人中，由MDRPA引起的医院获得性肺炎发生率为18%，血流感染的发生率为9%[8,19,35]。

2　感染的危险因素

肝移植术后MDRO感染的危险因素涉及受体、供体及移植手术3个方面。受体因素主要包括病人年龄、Child-Pugh C、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分≥25分、肝功能衰竭、肾衰竭、免疫力降低、耐药菌株的定植等[13,15,18,32]。供体因素主要包括细菌或病毒的定植或感染、供体年龄、供肝质量等。移植手术因素主要包括移植前抗菌药物的应用、移植前住院时间延长、手术时间延长(≥16 h)、术中大量输血和失血量过多(>3 L)、移植后入住ICU时间延长、移植后气管切开术和气管内插管时间延长(≥72 h)、再次手术、术后透析、术后并发症(胆道并发症、急性排斥反应、肾功能不全)等[13,15,17,19,32]。最新研究表明：供体与受体的凝集素途径和Toll样受体的基因多态性也是感染的危险因素[36]。因此，肝移植术后MDRO感染是多因素共同作用的结果，临床上应当预防与控制这些因素以减少感染的发生，提高病人的存活率。

3　感染的预防与控制

3.1主动筛查与去定植由于住院时间长、广谱抗菌药物的应用、侵入性操作及病人免疫力较低，肝移植病人是MDRO定植的高危人群，而MDRO定植又增加了肝移植病人MDRO感染的风险性。研究显示：MRSA的定植可使病人移植前发生MRSA感染的风险增加6倍，移植后发生MRSA感染的风险增加11倍。MRSA和VRE定植的肝移植病人术后发生感染的风险性分别是非定植病人的5.5倍和6.7倍[21]。主动筛查(active surveillance cultures，ASC)能够早期发现病原体的定植，监测病原体感染的流行病学变化趋势及防控措施实施的有效性，因此主动筛查是预防与控制MDRO感染的重要组成部分。目前，由于涉及伦理与经济费用等问题，将主动筛查作为常规检查在病人中的推广应用存在一定争议性与局限性。但在移植病人及新生儿等高危易感人群中，主动筛查对预防与控制MDRO的感染或暴发流行具有重要性。如美国约翰·霍普金斯医院已对新生儿进行了MRSA的主动筛查和定植患儿的去定植管理(如鼻腔外用莫匹罗星软膏与2%氯己定沐浴等)，有效地降低MRSA在新生儿中传播与感染。主动筛查与去定植不仅能够降低MDRO感染率及MDRO相关性死亡率，而且能够节约医疗成本[37-38]。

3.2抗菌药物的规范化管理与应用广谱抗菌药物的应用可使肝移植受体术后发生MDRO感染的易感性增加，这可能与广谱抗菌药物的长期使用导致微生物菌群发生紊乱，以及产生抗菌药物选择性压力导致耐药菌增加等有关。此外，尽管新型抗菌药物不断研发与运用，但是临床上泛耐药感染病人的治愈失败率却仍持续增高，如耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌和肠杆菌，其最佳的治疗方案仍未定义[9-10]。因此，临床应建立健全抗菌药物管理制度和组织机构，严格执行抗菌药物的应用原则，依据病人的病原学检测与药敏实验结果等制定个体化的抗感染治疗方案，并对抗菌药物的应用进行动态分析检测与监控管理，提高抗菌药物应用的合理性与规范性，以减少抗菌药物的滥用或过度应用，从而达到降低MDRO定植率或感染率的目的。

3.3集束化管理集束化管理是指对某一具体问题采用一系列基于循证的干预策略，其有助于医护人员为病人提供尽可能优化的医疗服务，从而提高疗效，减少并发症的发生。目前，集束化管理在临床上已得到广泛推广与运用，尤其是在感染的预防与控制方面的关注和研究颇多，并且在临床上获得了较好的成效，如呼吸机相关性肺炎的集束化策略、导管相关性血流感染的集束化策略等。MDRO的集束化管理主要包括接触隔离MDRO阳性病人、标准手卫生及其依从性的加强、医务人员及工勤人员的强化教育与培训、措施实施过程与效果的持续动态地监控与反馈等，能有效地切断与减少MDRO在病人间的交叉传播，降低MDRO的感染率。研究显示：MRSA的集束化管理使MRSA千住院日医院传播率从0.58%下降到0.30%(P<0.05)，MRSA千住院日医院感染率从0.2%下降到0.1%(P<0.05)[39]。另有研究显示：MDRPA的集束化管理能有效缩短肝移植病人抗菌药物的使用时间(42.3 d vs 25.1 d，P=0.002)、碳青霉烯使用时间(15.1 d vs 5.2 d，P<0.001)和术后住院时间(85.4 d vs 63.5 d，P=0.0048)[40]。因此，MDRO集束化管理策略不仅能降低感染率，而且能有效地提高病人的存活质量及节约医疗成本。

4　小结

MDRO感染一直是肝移植病人术后面临的最为严峻问题，且受诸多因素的影响。因此，MDRO的识别、MDRO感染的预测、预警以及有效的预防与控制对肝移植病人至关重要。只有早期发现MDRO并予以有效的预防和控制才能够更好地提高肝移植受体的生存和生活质量，降低医疗费用，节约医疗成本。

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(本文编辑张建华)

Research progress on multiple drug resistant bacteria infection after liver transplantation

Yang Fu,Fang Fang,Chen Lan,et al

(Shanghai General Hospital,Shanghai 200080 China)

上海市卫生局科研课题计划资助项目，编号：20134135。

杨富，护师，硕士研究生，单位：200080，上海市第一人民医院；方芳(通讯作者)、陈兰、周炜单位：200080，上海市第一人民医院。

R473.6

Adoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.29.008

1009-6493(2016)10B-3606-03

2016-02-25；

2016-09-07)

引用信息杨富，方芳，陈兰，等.肝移植术后多重耐药菌感染的研究进展[J].护理研究,2016,30(10B):3606-3608.