黄褐斑病因及发病机制的研究进展

车启蕾 付萌 李承新

黄褐斑病因及发病机制的研究进展

车启蕾 付萌 李承新

黄褐斑是一种以面部或浅或深的棕黑色斑片为特征的色素性疾病。近年来研究发现，黄褐斑的发病机制涉及多个方面，基底膜结构受损、血管功能亢进、氧化应激。蛋白基因水平方面发现，黄褐斑皮损中脂类代谢相关基因的表达下调，非编码RNA H19基因显著低表达。分子生物学研究发现，多个信号转导通路如WNT通路、一氧化氮合酶与核因子κB通路在黄褐斑发病中起关键作用。另外神经调节也涉及黄褐斑的病理生理过程。

黄褐斑；性腺甾类激素；紫外线；遗传；基底膜；信号传导

黄褐斑是一种常见于妇女，以面部或浅或深的棕黑色斑片为特征的色素性疾病，常对称性分布。好发于面、颈部等暴露部位，四肢及其他部位少见。其病因复杂，与女性雌/孕激素比例失衡、男性睾酮水平异常、长期紫外线暴露、种族遗传、甲状腺功能紊乱等多种因素有关。

1 病因

1.1 雌孕激素：内分泌因素一直是黄褐斑研究的热点。目前证实，黄褐斑皮损中雌激素受体的表达较正常表皮增多［1］。Tamega 等［2］调查巴西 302 例女性患者，发现导致黄褐斑发生的最常见原因是妊娠（36.4%）。目前已证实，黄褐斑皮损雌激素受体的表达较正常表皮增多，发现这些受体在黄褐斑皮损上皮细胞中高度表达［3］。以上研究说明，雌孕激素是黄褐斑发生的一个确定因素。目前认为，性激素水平异常不仅与女性黄褐斑有关，睾酮在男性黄褐斑发病中也起一定作用［4］。

1.2 紫外线因素：紫外线被认为是黄褐斑发生中的一个关键因素，也是导致黄褐斑加重、复发的重要原因。免疫组化证实，黄褐斑皮损具有显著的日光损伤特征，即皮损中弹性纤维变性特点显著增加［5］。紫外线照射可增加黑素原的活性，导致上皮细胞色素形成增加。这种现象与周围正常皮肤相比，在黄褐斑皮损中表现更为活跃。研究发现，大部分黄褐斑患者均有暴露紫外线史，且患者多为西班牙、亚洲、拉丁美洲区域人群，这些均是紫外线照射高度活跃的区域［6-7］。其中长波紫外线和中波紫外线照射是导致黄褐斑黑素原生成的主要原因。

1.3 遗传因素：不少统计学数据支持部分黄褐斑患者有遗传家族史这一观点。Handel等［8］对207例黄褐斑患者的发病危险因素统计分析，发现61%的患者有黄褐斑家族史。巴西的调查发现，302例患者中，56%的患者有家族史［9］。尽管数据显示的发生率不一样，但可以认为，黄褐斑患者有一定的家族发病背景，这种遗传家族史在男性患者中也有类似报道［4］。

作者单位：710032 西安，第四军医大学西京皮肤医院

1.4 甲状腺激素水平：研究比较70例黄褐斑患者与对照组甲状腺功能发现，18.5%的黄褐斑患者有甲状腺功能异常，15.7%有抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性，而对照组阳性率分别为4.3%和5.7%［10］。提示黄褐斑患者可能伴有甲状腺功能异常。而伊朗的一项研究比较45例女性患者与对照组血清中抗甲状腺过氧化物酶抗体、三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、促甲状腺激素释放激素水平的差异，未发现两组差异有统计学意义［11］，可能与当时样本量有关系。因此，至于黄褐斑与甲状腺功能失调的关系尚需进一步大样本的临床观察分析。

2 发病机制相关因素

2.1 基底膜缺损：研究观察到黄褐斑皮损处存在基底膜的破坏，细胞悬垂在真皮上方，过碘酸雪夫染色显示，黄褐斑皮损95%的基底膜受损，电子显微镜进一步观察到该现象。这些结果提示，黄褐斑皮损存在基底膜缺损，证实这些细胞为高度活跃的黑素细胞［12］。关于基底膜受损与黄褐斑发生的机制目前尚不明确。研究发现，黄褐斑皮损处金属基质蛋白酶（MMP）2水平升高，推测长时间紫外线暴露造成MMP-2表达上调，可能是导致基底膜受损的重要因素［13］。由于基底膜带由Ⅳ型胶原蛋白、层黏连蛋白、Ⅶ型胶原蛋白及细胞外基质等组成，而MMP-2的活性上调具有降解Ⅳ、Ⅶ型胶原蛋白的作用，有利于高度活跃的黑素细胞侵入真皮，说明MMP-2表达上调可能造成黄褐斑皮损处基底膜缺陷。MMP-2的上调与紫外线的照射有关，可见紫外线与基底膜缺陷互为关联。

2.2 血管功能亢进：研究显示，黄褐斑皮损较正常皮肤有显著的血管形成［14］。血管形成是指皮损中真皮血管数量与大小均较正常皮肤明显增加，其中数量增加更为显著。另外，在黄褐斑皮损中如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子、白细胞介素8等，其中以VEGF的表达最显著。正常的黑素细胞表达VEGF受体，其与VEGF结合后可刺激花生四烯酸的释放，最终影响黑素生成。

2.3 氧化应激：与正常对照组相比，黄褐斑患者皮损中，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平明显升高，而蛋白羰基水平明显降低，该结果提示，在黄褐斑中抗氧化与氧化是失衡的［15］。

2.4 神经调节机制：基于黄褐斑是以面部两侧对称，且与三叉神经分布有关的临床特征，黄褐斑的发生可能有神经调节因素参与其中。近年来研究发现［16］，黄褐斑皮损中神经生长因子（NGF）及神经肽类酶的表达显著高于正常皮肤。正常黑素细胞中可以观察到NGF促进黑素细胞的基因表达。认为NGF是促进黄褐斑发生的重要因子，神经肽类酶参与黑皮质素的新陈代谢，影响黑素形成。前面研究中提及VEGF是黄褐斑皮损血管形成的重要因子，VEGF调控血管内皮细胞的有丝分裂，并促使细胞间黏附分子表达于内皮细胞。而VEGF功能与NGF类神经营养因子的表达有关。可见血管形成机制与神经调节机制之间是相互关联的。

2.5 蛋白基因：

2.5.1 PDZ结构域蛋白1（PDZdomain protein kidney 1）：用PCR和免疫组化染色研究发现，PDZ结构域蛋白1在黄褐斑皮损中的表达升高。PDZ结构域蛋白1是钠氢交换体调节因子家族的一员。正常的角质形成细胞和黑素细胞过度表达PDZ结构域蛋白1。雌激素通过黑素细胞中酪氨酸酶来增加PDZ结构域蛋白1的表达，PDZ结构域蛋白1的过度可增加酪氨酸酶的表达和黑素小体的转运［17］。

2.5.2 脂质代谢基因：慢性紫外线照射可降低表皮游离脂肪酸的合成。研究发现，黄褐斑皮损处很多脂类代谢相关基因的表达是下调的［18-19］，如过氧化物酶体增殖物激活受体、花生四烯酸15脂肪氧合酶B、二酰基甘油酰基转移酶2样蛋白3、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1 A等。这些结果提示，慢性紫外线照射可降低表皮脂肪酸的合成，导致黄褐斑皮损处皮肤屏障功能受损。

2.5.3 H19基因：在黄褐斑皮损中转录非编码RNA的H19基因显著低表达将刺激黑素原的生成。有学者研究发现，在皮损的角质形成细胞中可检测到MiR-675，其作为H19基因的microRNA与小眼相关转录因子的3′非编码区域结合后降低MITF的表达［20］。

2.6 信号通路：

2.6.1WNT信号通路：WNT属于分泌型蛋白，参与调节黑素细胞的分化与凋亡过程。WNT蛋白拮抗剂1（WIF-1）通过活化酪氨酸酶及β联蛋白影响黑素的生成。提示WIF-1对正常皮肤的黑素细胞生成有促进作用。在黄褐斑皮损中，WIF-1、分泌型卷曲相关蛋白2较周围正常皮肤表达增加，且2种蛋白分别在皮损的不同部位，不同细胞中高度表达，尤以WIF-1在黑素细胞中表达显著。提示WNT信号分子在黄褐斑皮损中表达更为活跃。另外发现，皮损成纤维细胞中分泌型卷曲相关蛋白2表达也阳性。提示真皮成纤维细胞通过WNT信号通路对黄褐斑的发病可能起作用［21］。

2.6.2 诱导型一氧化氮合酶（iNOS）：黄褐斑皮损中iNOS高度表达，紫外线照射引起角质形成细胞中iNOS的激活，与蛋白激酶B/核因子κB信号通路的激活有关。因此，iNOS与蛋白激酶B/核因子κB通路参与黄褐斑发病［22］。

3 结语

雌/孕激素及睾酮的影响、紫外线暴露、种族遗传因素、甲状腺功能紊乱是黄褐斑发生的重要病因。基底膜受损、皮肤血管形成、皮肤屏障失衡、神经肽调节、氧化应激、H19基因低表达及WNT、iNOS信号通路紊乱是黄褐斑发病的重要机制，这些信号通路分子间相互关联，相互影响。

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Etiology and pathogenesis of melasma

Che Qilei,Fu Meng,Li Chengxin.Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Melasma is a pigmentary skin disorder characterized by light or dark brownish black patches on the face.Recent studies have shown that multiple factors are involved in the pathogenesis of melasma,including structural damage to basilar membrane,increased vascularity,oxidative stress,etc.Moreover,expressions of lipid metabolism-associated genes and the noncoding RNA H19 gene have been found to be down-regulated in melasma lesions.Molecular biology researches have revealed that multiple signal transduction pathways such as Wnt signaling pathway,inducible nitric oxide synthase （iNOS）and AKT/nuclear factor-κB signaling pathway play critical roles in the occurrence of melasma.In addition,neuroregulation is implicated in the pathophysiology of melasma.

Chloasma;Gonadal steroid hormones;Ultraviolet rays;Heredity;Basilar membrane;Signal transduction

Li Chengxin,Email:chengxinderm@163.com

2015-04-22）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.007

李承新，Email:chengxinderm@163.com

本文主要缩写：MMP:金属基质蛋白酶，VEGF：血管内皮生长因子，NGF：神经生长因子，WIF：WNT 蛋白拮抗剂