系统性疾病与皮肤瘙痒症的研究进展

高敏 杨森

·综述·

系统性疾病与皮肤瘙痒症的研究进展

高敏 杨森

瘙痒是常见的皮肤自觉症状，10%～50%的成年人均有不同程度的顽固性瘙痒，极大地影响患者心身健康。皮肤瘙痒症可分为原发性瘙痒症以及由不同系统性疾病引起的继发性皮肤瘙痒症，如肾功能不全、胆汁淤积症、血液性疾病、恶性肿瘤以及某些特殊感染等。有学者认为，瘙痒是机体某些系统性疾病的早期临床表现之一，可作为诊断系统性疾病的早期线索。

瘙痒症；尿毒症；肝胆病；血液病；内分泌系统疾病；感染

瘙痒是由外周神经冲动传递到脊髓灰质后角，通过前联合到达轴索，上传到脊髓丘脑束对侧的板状核，丘脑皮层的三级神经元传递神经冲动通过丘脑网状激活系统到达大脑皮层从而产生的感觉异常。瘙痒可由多种化学物质引起，如：二十烷类：前列腺素E2、前列腺素H2；肽类：组胺、5羟色胺；神经肽类：P物质；类阿片类：M脑啡肽、L脑啡肽、β内啡肽；神经因子类：白细胞介素2等。皮肤瘙痒症是指没有任何原发性皮肤损害，而仅有瘙痒这一自觉症状的皮肤病。临床上皮肤瘙痒症可以是原发性（以老年皮肤瘙痒症多见），也可以是某些系统性疾病所引起的继发性症状，如慢性肾功能不全（透析状态）、伴/不伴胆汁淤积的肝脏疾病等代谢性疾病；HIV和肝炎病毒感染等感染性疾病；铁缺乏症、真性红细胞增多症等血液系统疾病；甲状腺疾病和糖尿病等内分泌疾病；以及淋巴瘤和实体器官的肿瘤等。

1 尿毒症性瘙痒症

在所有系统性疾病引起的瘙痒表现中，肾功能不全是最常见的原因［1］。尿毒症性瘙痒是终末期肾功能不全患者最常见的并发症之一，可累及50%～90%的透析患者。该症状一般出现在开始透析前6个月左右，瘙痒程度可轻可重，可呈局限性或泛发性。尿毒症性瘙痒有多种原因，包括皮肤干燥、继发性甲状旁腺功能亢进、二价离子异常、维生素A增多、周围神经病变、血液透析患者的皮肤肥大细胞增生异常、5羟色胺等物质的水平增高等［2］。然而，目前倾向于免疫系统及阿片受体功能异常起主要作用。

作者单位：230032合肥，安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科

干皮病是透析患者最常发生的皮肤病。Morton等［3］对长期接收透析的尿毒症患者进行瘙痒的发生和严重程度评分，发现血液透析或者腹膜透析患者皮肤水合作用较无尿毒症性瘙痒症的患者低。但未发现瘙痒的严重程度与皮肤瘙痒参数的相关性。尽管有证据表明，组胺释放与瘙痒相关，但在尿毒症患者中，并没有发现血浆组胺水平与瘙痒严重程度相关。促红细胞生成素纠正贫血的尿毒症患者，瘙痒可在1周内明显改善，可能是由于血浆组胺浓度下降使部分细胞因子释放减少所致。继发性甲状旁腺功能亢进在透析患者中较为常见，可导致钙离子和镁盐在皮肤微量沉积，从而使肥大细胞脱颗粒、5羟色胺和组胺释放。甲状旁腺切除术可有效地减轻瘙痒症状。

尿毒症性瘙痒的治疗包括冷环境、宽松的衣物、润肤剂的使用。局部外用0.03%他克莫司软膏、含有高浓度γ亚麻酸的乳膏、富含必需脂肪酸的润肤油等，均可以达到较好疗效。国外学者使用光疗治疗尿毒症性瘙痒，但单一使用窄谱UVB光疗效果欠佳。需要注意，光疗控制瘙痒一般在治疗后1～2个月才显效，且治疗的前2周瘙痒症状有可能加重［4］。UVB抗瘙痒的机制可能是降低了炎症细胞因子前体的释放。光疗治疗为每周3次，一旦控制症状后，可以1周1次或者1周2次维持治疗，可获得较好疗效。由于部分尿毒症性瘙痒主要是阿片受体系统失平衡，导致真皮细胞和淋巴细胞的μ阿片样受体活性增高所致［5］，因此纳曲酮（naltrexone，μ 阿片样物质拮抗剂）、纳呋拉啡（nalfurafine，κ受体拮抗剂）、内源性大麻素、米氮平等均可有效改善尿毒症性瘙痒症。沙利度胺可抑制肿瘤环死因子α的产生，有效控制终末期肾病相关性瘙痒症，其机制可能与中枢镇静作用有关。但需要注意其不良反应的监测，如嗜睡、生殖畸形、不可逆性周围神经病变等［6］。口服活性炭可以全面缓解或者有效地控制长期透析患者的瘙痒症状［7］。

2 肝源性瘙痒症

在伴有黄疸的患者中，瘙痒的发生率为20%～25%［8］。瘙痒在肝内胆汁淤积症患者中的发生率高于肝外胆汁淤积症。肝内胆汁淤积症瘙痒的发生通常与慢性病毒性肝炎、妊娠期胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化和Alagille综合征相关。肝外胆汁淤积症瘙痒的发生可能与胰腺肿瘤或者假性囊肿、肿块压迫胆管以及原发性硬化性胆管炎有关。近80%原发性硬化性胆炎患者伴有瘙痒症状，但50%为暂时性表现，这一特性可作为临床医师早期诊断原发性硬化性胆管炎的线索之一［9］。

肝源性瘙痒症可导致患者睡眠障碍，极大地影响生活质量。持续性瘙痒是肝衰竭甚至是肝移植的指征之一。胆汁淤积性性瘙痒症的特性之一，表现在夜间全身剧烈瘙痒，以手足和衣服摩擦部位最为严重。其瘙痒具有一定的规律，一般表现为如坐针毡样、爬行感/蚁行感，自行搔抓刺激并不能有效地改善瘙痒症状［10］。

关于胆汁淤积性肝脏疾病相关性瘙痒症的生理病理学的研究表明，胆汁淤积可导致肝脏释放毒性瘙痒原，从而刺激皮肤的感觉神经末梢纤维将这种刺激/冲动通过脊髓传达到大脑。目前尚无胆汁淤积性瘙痒原的明确定义，可能包括胆汁原、胆汁酸、胆红素孕酮代谢物、组胺和循环性内源性阿片类物质等［11］。研究发现，μ阿片样物质和κ阿片样物质受体可介导中枢神经性瘙痒，因此μ阿片样物质拮抗剂，如纳曲酮/纳洛酮可有效控制胆汁淤积性瘙痒症，但要监测恶心、呕吐、头晕、无力等不良反应［12］。

研究表明，自毒素（autotaxin，一种酶）可将溶血磷脂酰胆碱转化为溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid），是胆汁淤积性瘙痒症的中介物质［13］，可使脱髓鞘的神经末梢周围溶血磷脂酸局部沉积，以增强神经末梢纤维的瘙痒应激。胆汁淤积性瘙痒症血清自毒素活性增强，因此，自毒素可作为临床医师治疗肝脏疾病胆汁淤积性瘙痒症的重要靶点。

慢性胆汁淤积性肝脏疾病伴有瘙痒症状的患者，血浆组胺水平明显高于不伴瘙痒症状的患者。然而，抗组胺治疗并不能够有效地缓解胆汁淤积性瘙痒症。考来烯（colestyramine）、考来替泊（colestipol）和考来仑（colesevelam）均是不可吸收的阴离子交换树脂，可有效地治疗高胆固醇血症，目前，临床也用于治疗胆汁淤积性瘙痒症。肝酶诱导剂，如苯巴比妥可治疗胆汁淤积性瘙痒症，这与其镇静作用有关。关于静脉使用5羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼（ondansetron）治疗胆汁淤积性瘙痒症的疗效报道并不统一，可能是作用于阿片样物质起一定作用［14］。5羟色胺再摄取抑制剂舍曲林（sertraline）可较为有效地控制胆汁淤积性瘙痒症［15］。此外，临床上静脉使用利多卡因、UVB光疗和雄激素也可治疗胆汁淤积性瘙痒症。

3 副肿瘤性瘙痒症

副肿瘤性瘙痒症为肿瘤性疾病早期出现的皮肤瘙痒症状，并不是由于肿瘤增生或者侵袭造成，但切除肿瘤可以缓解症状。尽管慢性瘙痒是恶性肿瘤的一个比较常见的伴发症状，但只有＜10%的患者能够在早期发现肿瘤的存在。淋巴瘤和白血病是最常见引起皮肤瘙痒的恶性肿瘤，其中泛发性皮肤瘙痒症多见于霍奇金淋巴瘤、白血病、真性红细胞增多症和多发性骨髓瘤［16-17］。研究发现，副肿瘤性瘙痒症在霍奇金淋巴瘤的发生率可高达30%。泛发性瘙痒症可出现在霍奇金淋巴瘤确诊的前几个月甚至一年，因此，部分学者已经提出瘙痒可作为霍奇金病早期诊断的一个症状。近年有报道，霍奇金淋巴瘤和蕈样肉芽肿患者出现剧烈瘙痒，其肿瘤的预后较不伴有皮肤瘙痒的患者差。

霍奇金病引起的瘙痒是由于组胺释放导致，因此，抗组胺药物如西咪替丁具有较好疗效。霍奇金淋巴瘤可有嗜酸性粒细胞的升高，高血清IgE水平增高也与组胺释放有关，从而引起皮肤瘙痒。还有一个原因是瘙痒原的释放，如白细胞肽酶和缓激肽，是由于机体对淋巴细胞的自身免疫应答导致［18］。

瘙痒可出现于某些实体瘤患者，如肺、结肠、大脑、乳腺和胃部的恶性腺瘤以及前列腺和咽喉部的鳞状细胞癌。肝外胆汁淤积症可由于胰头癌和原发性胆汁性胆管炎造成。此外，胰岛细胞瘤可出现顽固性皮肤瘙痒［17，19］。

4 血液疾病相关性瘙痒症

伴/不伴贫血的铁缺乏症除口角炎和舌炎外，可伴有泛发性瘙痒。铁缺乏症男性患者一般与乙醇中毒和癌症相关。泛发性瘙痒症好发于老年男性，应尽快监测血清铁蛋白、大便隐血及尿液生化指标。铁对于许多酶的活化至关重要，酶功能异常会出现代谢紊乱和瘙痒。对于铁缺乏性瘙痒症患者需补充铁剂3个月直至血红蛋白水平达到正常［20］。

真性红细胞增多症是骨髓增殖性疾病，临床出现血红蛋白水平增高和红细胞总数增多。大约30%～50%患者可出现皮肤瘙痒，该症状在接触温水后加重，冷水中减轻。出汗、饮酒和温度变化剧烈均可加重瘙痒症状［21］。四肢末端、肩胛部位、胸和腹部是瘙痒好发部位，可能与不同部位肥大细胞的分布不同有关。阿司匹林可有效地缓解这种类型的瘙痒症状。帕罗西汀（paroxetine）可作用于血小板、5羟色胺，因此，可有效地控制真性红细胞增多症性瘙痒。但有研究发现，伴/不伴瘙痒症的真性红细胞增多症患者，其血小板和羟色胺水平无明显差异，未发现血小板功能异常。

真性红细胞增多症的治疗包括含有碳酸氢钠的沐浴水洗浴，外用辣椒素、抗组胺和系统使用抗羟色胺制剂或光疗［21］。赛庚啶和氯氮平也具有良好疗效。此外，羟基脲和肿瘤坏死因子α也能够有效地控制真性红细胞增多症瘙痒症。

5 内分泌疾病相关性瘙痒症

研究表明，4%～11%的甲状腺功能亢进患者可出现瘙痒，尤其是长期、未治疗的Graves病患者。有学者认为，甲状腺素过量可导致瘙痒，增加血流量和提高皮温可降低瘙痒的阈值。某些甲状腺功能亢进症性瘙痒症可能是胆汁淤积性黄疸导致［22］。

黏液性水肿和甲状腺功能减退症患者，瘙痒出现的概率较低，如出现瘙痒则可能与皮肤干燥有关。这种类型的瘙痒可通过外用保湿剂和使用甲状腺素后得到明显控制。

慢性肾衰竭患者可出现甲状旁腺活性紊乱，导致瘙痒产生。尽管瘙痒和甲状旁腺素水平无明显相关性，但部分患者在甲状旁腺切术后瘙痒可明显缓解。尽管如此，临床上并不推荐为了缓解瘙痒而进行手术治疗。

糖尿病患者的泛发性瘙痒较为少见。部分女性患者可出现顽固的肛门生殖器部位瘙痒，可能是与皮肤表面的白念珠菌或者浅表真菌感染有关。此外，绝经期女性激素水平紊乱也可诱发女性外阴瘙痒。

6 HIV和肝炎病毒感染引起的瘙痒症

瘙痒是HIV感染患者最常见的症状之一，可能是部分患者的首发症状，对于早期诊断具有重要意义。HIV感染引起的瘙痒可伴发皮肤感染、丘疹鳞屑性疾病、光敏性皮炎、干皮症和淋巴组织增生性疾病，如皮肤 T 细胞淋巴瘤［23］。

伴嗜酸细胞增多症的HIV阳性的瘙痒症患者可出现体液免疫紊乱，这些患者HIV病毒感染量高。研究发现，难治性皮肤瘙痒与HIV感染量具有一定的相关性，这些患者的抗HIV治疗更为棘手。慢性乙型和丙型肝炎病毒感染患者可出现皮肤瘙痒，尤其是胆汁淤积症患者，其具体机制尚未阐明［24］。部分患者选择肿瘤坏死因子α和利巴韦林联合治疗。

7 结语

多种系统性疾病可伴发不同严重程度的瘙痒症状，不同类型的系统性瘙痒症的发病机制存在一定差异，因此，其治疗手段亦有所不同。临床医师在积极控制原发病的同时，应针对伴发的瘙痒症状进行有效的治疗手段，以减轻患者的痛苦。对于老年患者，如出现顽固性、剧烈瘙痒，常规治疗无明显疗效时，一定要注意检查有无其他系统性疾病。皮肤科医师、内科医师及心理医生要合作，给患者制定综合治疗方案，有效地减轻患者瘙痒症状，从而提高患者的生活质量。

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Association between pruritus and systemic diseases

Gao Min,Yang Sen.Departmentof Dermatovenereology,First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230032,China

Pruritus is a common subjective skin symptom.Ten to fifty percent of adults present with different degrees of refractory pruritus,which greatly affects the physical and mental health of patients.Pruritus can be divided into two types,primary pruritus and pruritus secondary to various systemic diseases,such as renal insufficiency,cholestasis,hematologic disorders,malignancies,some infections,etc.Some scholars consider that pruritus is an early clinical manifestation of some systemic diseases,and may serve as an early clue to diagnosis of systemic diseases.

Pruritus;Uremia;Liver&gallbladder diseases;Hematologic diseases;Endocrine system diseases;Infection

Gao Min,Email:ahhngm@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.015

高敏，Email:ahhngm@163.com

2015-08-21）