脂联素与银屑病的研究进展

鹿洪艳 宋顺鹏 吕成志

·综述·

脂联素与银屑病的研究进展

鹿洪艳 宋顺鹏 吕成志

脂肪组织不仅是一种存储过剩能量的组织，也是一个活跃的内分泌器官，可分泌多种生物活性物质，如瘦素和脂联素等，这些物质称为脂肪因子，是体内营养状态与神经内分泌-免疫系统之间相互作用的重要介质。脂肪细胞和巨噬细胞均参与释放促炎症因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素6、白细胞介素8、单核细胞趋化蛋白1及脂肪因子（脂联素、瘦素、抵抗素等）。其中，脂联素不仅与肥胖及胰岛素抵抗有密切关系，还具有抗炎及血管保护作用。肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等其他细胞因子可在体外抑制脂联素的产生，而脂联素可以抑制角质形成细胞和T淋巴细胞产生肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、17、22和干扰素γ。脂联素水平与银屑病的严重程度及肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的水平呈负相关。

银屑病；脂联素；受体，脂联素；脂肪因子类；信号传导

作者单位：116021大连市皮肤病医院银屑病专科

银屑病是一种慢性复发性红斑鳞屑性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明，其组织病理主要表现为角化过度伴角化不全，真皮浅层以T淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。流行病学研究发现，肥胖是罹患银屑病的高危因素，且与病情的严重程度相关，在对伴有肥胖的银屑病患者进行针对肥胖的干预后，银屑病的病情缓解［1］。研究认为，脂肪因子水平的异常参与了银屑病的发生发展，脂联素（adiponectin）是含量最丰富的脂肪因子，可能参与了银屑病的发病［2］。

1 脂联素、脂联素受体及信号转导通路

1.1 脂联素：脂联素又称Acrp30 apM1、AdipoQ、GBP28，是一种由脂肪组织分泌的、含量最丰富的具有胰岛素增敏效应的一种内源性生物多肽或蛋白质。人脂联素单体由244个氨基酸组成，相对分子质量为30 000，整个分子形成球杆样空间结构，由4个结构域组成：氨基末端信号序列、短的高度可变区，胶原蛋白区和C端球状区［3］。其中球状区则是脂联素生物活性的关键部位，该区域的结构和肿瘤坏死因子（TNF）α相似，脂联素与补体C1q及胶原Ⅷ具有高度同源性。脂联素属于含胶原样功能阈的蛋白质家族［4］。

脂联素在血浆中含量丰富，正常人血浆浓度为1.9～17.0 mg/L，占血浆总蛋白的0.01%，高于大部分激素的血浆浓度，人体血浆中的脂联素包含脂联素球形结构域和全长脂联素两种形式，脂联素球形结构域在循环系统中浓度较低，主要以三聚体的形式存在，而全长脂联素在循环系统中则以较高的浓度存在，主要有三聚体、六聚体及高分子3种形式［5］。血清脂联素的水平与炎症反应异常、代谢综合征、胰岛素抵抗有密切的关系，具有改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化的作用。

1.2 脂联素受体：脂联素受体1：分布广泛，其中在骨骼肌细胞中含量最多，对脂联素的球型结构域具有高度亲和性，但对全长脂联素的亲和性较低。脂联素受体2：主要分布在肝脏组织中，对两种形式的脂联素都有中度的亲和性。T钙黏蛋白：是一种最新发现的脂联素受体，在心肌细胞上有丰富的表达，是脂联素高分子多聚体及六聚体的受体，但与脂联素三聚体不能结合。T钙黏蛋白缺乏细胞内信号，因此，作为一个辅助性受体来完成脂联素的信号转导。

1.3 脂联素的信号转导通路：

1.3.1 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路：AMPK是存在于大多数哺乳动物组织中的一种蛋白激酶，不仅调控能量代谢，而且介导激素与细胞因子的作用。有研究表明，脂联素通过活化AMPK信号来调控机体缺血组织的血管生成，在体外通过激活AMPK可促进内皮细胞的迁移、分化成毛细血管样结构［6］。AMPK与Akt之间的交联关系在这一过程中是至关重要的，抑制AMPK信号则可阻断脂联素诱导的Akt磷酸化，提示Akt在AMPK下游起作用。更重要的是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂LY294002能阻断脂联素引起的血管内皮细胞的迁移、分化以及Akt和一氧化氮合酶（NOS）磷酸化，提示PI3K在Akt-NOS调节轴的上游起作用。不难发现此处存在一条重要的信号转导通路，即脂联素-AMPK-PI3K-Akt-NOS信号轴，血管内皮细胞NOS磷酸化在血管形成中发挥重要作用，低脂联素血症将会导致血管内皮细胞功能紊乱。

1.3.2 过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPAR）通路：Xi等［7］用脂联素或球形 Acrp30 作用 C2C12 成肌细胞7 h后，发现PPAR-α配体活性增加，刺激脂肪酸氧化和葡萄糖的摄入,用特异siRNA抑制脂联素受体1表达，明显削弱了球形Acrp30配体活性的增加，而对脂联素介导的这些作用无影响。抑制脂联素受体2表达，仅部分削弱了脂联素介导的PPAR-α配体活性的增加，对球形Acrp30介导的这些作用无影响，提示PPAR-α可能是脂联素信号转导通路中的一个重要的信号分子，同时发现球形Acrp30刺激的脂肪酸氧化和葡萄糖摄人能够部分被P38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）特异性抑制剂DN-AMPK抑制，提示在C2C12成肌细胞中gAcrp30与脂联素受体1结合发挥生物学效应可能依赖于p38MAPK通路。

1.3.3 环氧化酶（COX）2通路：COX又称前列腺素内过氧化合成酶，为一种膜结合蛋白，是机体催化花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶。COX-2作为诱导酶，与人类许多疾病的病理过程相联系。有研究发现，脂联素对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用可通过激活心肌细胞的COX-2，使前列腺素E2合成增加，抑制内毒素诱导的TNF-α产生。COX-2的抑制剂可部分阻断脂联素保护梗死的心肌作用，这可以解释为什么脂联素与心血管负性事件相关［8］。COX-2的抑制剂不能拮抗AMPK介导的激活，同样AMPK抑制剂也对COX-2通路无作用，表明两者是独立作用的信号转导通路：COX-2与抗炎有关，而AMPK则与抗凋亡有关。

1.3.4 MAPK通路：脂联素通过MAPK途径促进成骨细胞的增殖和分化。成骨细胞是脂联素直接作用的靶点之一，脂联素通过调控成骨细胞核因子κB受体活化因子配体和护骨素的表达促进破骨细胞的形成，脂联素是新的骨代谢调节因子。DiMascio等［9］研究脂联素对造血干细胞作用的分子信号转导通路，发现脂联素通过激活P38MAPK，进而促进造血干细胞的增殖。另外，脂联素还通过p38激活对造血干细胞的功能进行调节。

2 与银屑病的相关性

研究表明，伴代谢性疾病的银屑病患者体内的脂联素水平与健康人群相比显著降低，且与患者的肥胖程度及银屑病的严重程度具有相关性［10］。脂联素是由APM1基因编码，该基因位于代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的遗传易感位点，有学者认为，血清脂联素水平的降低可以作为心血管疾病的危险指标。目前已有研究表明，2型糖尿病、冠心病、肥胖、高血压患者的血清中脂联素的水平明显降低，基于银屑病患者较健康人更易患代谢性疾病考虑，推测脂联素同样在银屑病的发病中起重要作用。

Li等［11］和 Akcali等［12］研究发现，银屑病患者血清脂联素水平降低。Kadry等［13］研究显示，银屑病患者血清中脂联素水平低于健康人，银屑病患者血清中，脂联素与骨桥素水平呈负相关。Shibata等［14］和Zhu等［15］研究表明，银屑病患者循环血流中，脂联素水平比健康对照组低且与银屑病皮损与面积与严重指数（PASI）及 IL-6、TNF-α 呈负相关。Oh 等［16］研究发现，在韩国的银屑病患者中，血清脂联素的水平相比健康对照组显著降低，且血清脂联素水平与银屑病患者的身体体质指数及PASI评分呈负相关。在日本，一项研究发现，男性银屑病患者血清脂联素水平比健康人降低，且中重度患者的血清脂联素水平与 PASI呈负相关［17］。Eder等［18］研究发现，寻常性银屑病患者与关节病性银屑病相比，血清中脂联素水平更低。有研究发现，抗TNF-α治疗后，银屑病患者血清脂联素水平显著上升，且患者的PASI评分相应下降［19-21］。Takahashi等［22］研究发现，银屑病患者表皮角质形成细胞中脂联素受体1的表达较健康人皮肤表达减少，。Ozdemir等［23］研究发现，银屑病患者经过环孢素治疗后，血清脂联素水平得到明显恢复。Wagner等［24］研究发现，银屑病患者接受戈利木单抗（golimumab）治疗后，血清脂联素水平升高。Rajappa等［25］研究发现，经过12周的系统及局部治疗后，银屑病患者血清中脂联素水平明显升高。而Baran等［26］研究发现，单用局部治疗后，银屑病患者的血清脂联素水平未见明显改变。

3 在银屑病炎症反应中的作用机制

伴有肥胖的银屑病患者的低脂联素水平可能参与了银屑病的发病，其具体的作用机制尚未阐明，目前认为，脂联素可明显减少核因子κB抑制物和核因子κB抑制物激酶基因的表达，从而抑制核因子κB活化，进而减少IL-6和单核细胞趋化蛋白1等炎症因子的表达，而IL-6诱导CD4+T细胞分化为Th17，分泌 IL-6 和 IL-17［27］，最终导致 Th17/Treg 的平衡失调，或许是银屑病发病的重要原因，同时IL-6可以直接刺激角质形成细胞增殖，减弱调节T细胞的免疫负调控作用，因此，银屑病患者低脂联素水平导致IL-6高表达，可能是银屑病发病的因素之一［28］。

Wulster-Radcliffe 等［29］研究报道，脂联素能够抑制脂多糖诱导的猪巨噬细胞产生TNF-α，这一作用是通过脂联素抑制细胞外信号调节激酶l/2、p38蛋白的活化以及核因子κB的转录而实现，银屑病患者血清中脂联素水平降低导致TNF-α升高，而TNF-α是由NKC等细胞分泌，具有免疫应答及细胞凋亡等多种生物学作用。有文献报道，在TNF-α刺激下成纤维细胞可能通过合成和分泌多种因子，导致细胞周围环境的多因素变化，从而引起角质形成细胞的过度增殖，这可能是银屑病发生、发展的重要因素。目前已有研究证实，TNF-α在银屑病皮损与血清中均有显著变化。脂联素水平可通过抑制核因子κB的活性使血管内皮细胞生长因子表达下调，血管内皮细胞生长因子可通过旁分泌途径促进新生血管增生，促使血管壁渗透性增强。

脂联素起着B细胞和T细胞调节子的作用，还通过诱导相关的抗炎因子如IL-1受体拮抗剂和IL-10，来调节单核巨噬细胞和树突细胞的固有免疫反应，而IL-10通过STATS信号通路和核因子κB信号通路促进角质形成细胞增殖，参与银屑病的发病。

4 结语

近年来发现，银屑病严重程度与脂联素水平的改变有相关性，脂联素可能参与银屑病的生理病理过程，脂联素通过抑制核因子κB、巨噬细胞，以及减少 TNF-α、IL-6、IL-10、VEGF 的分泌，可能抑制炎症反应，而银屑病患者体内低水平的脂联素，可能引起TNF-α和其他促炎症细胞因子的持续分泌，导致慢性炎症，进而加快了银屑病的发展。

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Adiponectin and its correlation with psoriasis

Lu Hongyan,Song Shunpeng,Lyu Chengzhi.Department of Psoriasis,Dalian Dermatosis Hospital,Dalian 116021,China

Adipose tissue not only can store excess energy,but also serves as an active endocrine organ secreting a variety of bioactive substances,such as leptin and adiponectin.These substances are called adipokines,and are important mediators of the interaction between host nutritional status and the neuroendocrine-immune system.Adipocytes and macrophages both participate in the release of proinflammatory cytokines,such as tumor necrosis factor （TNF）,interleukin-6 （IL-6）,IL-8,monocyte chemotactic protein-1（MCP-1） and adipokines （including adiponectin,leptin,resistin,and so on）.Adiponectin is not only closely associated with obesity and insulin resistance,but also has anti-inflammatory and vascular protective effects.Some cytokines such as TNF-α and IL-6 can inhibit the expression of adiponectinin vitro,while adiponectin can suppress the secretion of TNF-α,IL-6,IL-17,IL-22 and interferon γ by keratinocytes and T lymphocytes.The level of adiponectin is negatively correlated with the severity of psoriasis as well as levels of TNF-α and IL-6.

Psoriasis;Adiponectin;Receptors,adiponectin;Adipokines;Signal transduction

Lyu Chengzhi,Email:dlpfb@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.007

吕成志，Email:dlpfb@126.com

本文主要缩写：AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶，PI3K：磷脂酰肌醇3激酶，NOS：一氧化氮合酶，PPAR：过氧化物酶体增殖因子活化受体，MAPK：丝裂原活化蛋白激酶，COX：环氧化酶，PASI：银屑病面积与严重性指数，VEGF：血管内皮细胞生长因子

2015-07-24）