肿瘤坏死因子、Ⅰ型干扰素及白细胞介素23/17轴在银屑病的交互作用

张加芬 李新宇

·综述·

肿瘤坏死因子、Ⅰ型干扰素及白细胞介素23/17轴在银屑病的交互作用

张加芬 李新宇

银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，其发病的确切机制虽未完全阐明，但已有的证据表明与免疫相关。遗传学和免疫学研究表明，银屑病的发展和维持涉及多种细胞、多个分子和多条通路。因此，单一的靶向治疗似乎不能完全阻断其复杂的病理生理过程，而且可能引起患者免疫系统细胞因子间的不平衡。肿瘤坏死因子、Ⅰ型干扰素以及白细胞介素23/17轴是银屑病发病相关的重要因子，3种细胞因子在疾病过程中呈交互影响。

银屑病；肿瘤坏死因子类；干扰素Ⅰ型；白细胞介素23；白细胞介素17；交互分析

银屑病是一种免疫介导的炎症性疾病。银屑病的发病涉及机体免疫系统的紊乱。多种免疫细胞及其分泌的细胞因子形成复杂的网络，相互调节，共同参与了银屑病的发病。免疫疗法在银屑病的治疗上已取得一定进展，但由此引起的系统性不良反应亦逐步受到重视。不良反应的发生可能源于靶向一种细胞因子在机体免疫系统中引起了细胞因子间的不平衡。肿瘤坏死因子（TNF）、Ⅰ型干扰素（IFN）以及白细胞介素（IL）23/17轴在银屑病发病中的作用已有诸多报道。3种细胞因子间的交互影响给银屑病靶向治疗带来思考。

1 TNF和I型IFN间相互影响

银屑病皮损处有多种细胞因子上调，很多激活路径可能同时存在。TNF-α主要由巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、T淋巴细胞以及内皮细胞分泌，主要杀伤靶细胞和促进细胞凋亡，参与局部炎症和内皮细胞活化。银屑病中，TNF-α可以使IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子合成增加，也可以增加细胞间黏附分子、血管内皮细胞生长因子等产生，继而活化T细胞，促进角质形成细胞的增殖［1］。IFN根据来源和性质分为Ⅰ型 （IFN-α、IFN-β） 和Ⅱ型（IFN-γ）。IFN-α主要由淋巴细胞、巨噬细胞及浆细胞样树突细胞（pDC）分泌，其功能主要与抗病毒和免疫调节有关。IFN-β主要由成纤维细胞分泌，主要参与抗病毒、抗细胞增殖及免疫调节。活化的T细胞和NK细胞主要分泌IFN-γ，后者能激活巨噬细胞、抗病毒及诱导Th1细胞分化，并抑制Th2细胞分化。TNF-α是银屑病已经确认的治疗靶点，但抗TNF-α治疗常引起一些不良反应，如恶性肿瘤、感染及狼疮样综合征等［2］。其中一些不良反应可能与Ⅰ型IFN有关，TNF和Ⅰ型IFN的平衡对机体正常的免疫功能有重要影响。TNF既可诱导、也可抑制Ⅰ型IFN的产生。初始巨噬细胞在TNF刺激下可迅速产生干扰素调节因子1介导的IFN-β，且TNF的这种诱导作用是一种自身维持，二者协同性地作用于下游的TNF效应。此外，TNF引起的Ⅰ型IFN增多使巨噬细胞呈致敏状态，显示Toll样受体7、8、9的刺激反应增强［3］。另外，有研究表明，Ⅰ型IFN可通过白细胞渗出和细胞坏死调节TNF的某些毒性作用［4］。TNF诱导Ⅰ型IFN产生的结果是两者共同加强了炎症反应。另一方面，TNF通过作用于pDC可抑制Ⅰ型IFN的产生。用流感病毒刺激pDC后，可同时产生IFN-α和TNF，但TNF在IFN-α之前达到峰值。增加的TNF又加快了pDC的成熟，成熟的pDC则停止分泌IFN-α。将TNF中和后，pDC又能持续产生IFN-α。以上研究提示，TNF是这个负反馈中唯一的调节因素［5］。另一方面，活化的pDC依赖于IFN-α的存在而持续分泌TNF-α，当阻断IFN-α受体1后，TNF-α的水平下降。这种伴随反馈循环的TNF-α和IFN-α之间的交互调节是由CD300a/c介导的［6］。TNF和Ⅰ型INF之间的交互作用对维持患者的免疫自稳起重要作用。有报道，银屑病患者在应用TNF-α抑制剂时出现SLE症状，停药后症状消退［7］。有的黑素瘤患者在应用IFN-α治疗期间，其银屑病病情亦加重，停药后银屑病皮损快速改善［8］。一项综合了 32篇应用IFN-α治疗丙型肝炎的文献调查显示，治疗期间有36例患者发展成银屑病或者加重了原有的银屑病病情，一旦停止治疗，93%患者银屑病病情好转［9］。

作者单位：210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所药物研究室

目前，亦有学者提出以Ⅰ型IFN作为抗TNF治疗的预后标志［10］。Mavragani等［11］在研究类风湿性关节炎患者血浆中Ⅰ型IFN的活性以及IFNβ/α比例时发现，通过IFNβ/α的比例可预测TNF-α拮抗剂的疗效反应。他们提出，在对类风湿性关节炎患者作抗TNF-α治疗后，患者体内增加的IFN-β水平导致抗增生效应，并协同性地增强了TNF-α抑制剂的抗炎作用，提高了疗效。van Baarsen等［12］在调查类风湿性关节炎患者应用TNF-α抑制剂治疗前、后Ⅰ型IFN的情况时发现，部分患者因治疗诱导体内Ⅰ型IFN应答基因活性的增加，这部分患者在后续的治疗中临床疗效较差。如果这些结论能被证实，那么在作抗TNF-α治疗之前测定体内Ⅰ型IFN的活性、IFN-β/α比例以及Ⅰ型IFN应答基因，就有可能预测患者对治疗的反应。

2 TNF与IL-23/IL-17的关联

Th17细胞分泌的IL-17、IL-23在银屑病的炎症反应中发挥重要作用。IL-23涉及Th17细胞的分化和增殖，IL-23的表达刺激了Th17细胞分泌IL-17 及 IL-22，导致各种炎症反应［13］。TNF-α 与IL-17在炎症反应过程中，协同性地激活血管内皮细胞，进而持续招募中性粒细胞［14］。TNF与IL-17能协同性地增强 CXCL1、IL-8以及 S100A8的表达［15-16］。IL-23受体基因的多态性可以影响患者对抗TNF治疗的反应，带有IL23R-GG（rs11209026）基因型的银屑病患者在抗TNF-α治疗中PASI评分有明显改善［17］。

一项研究表明，IL-17和TNF联合应用能抑制健康人黑素细胞分泌黑素，而且在过度表达这两种细胞因子的银屑病皮损中也观察到同样的情况［15］。银屑病皮损常表现色素调节异常，有炎症的皮肤常表现为色素减退，而皮损消退时往往发展为色素沉着。为研究IL-17和TNF-α在银屑病发病早期的共同作用，研究者利用健康志愿者皮肤活检组织建立了三维培养模型，并用IL-17和TNF-α去处理，以模拟银屑病皮损的微环境。他们观察到，内增殖层在早期受到抑制，并且闭锁蛋白的表达模式亦受影响，提示TNF-α和IL-17对表皮的稳态有直接影响［18］。在银屑病皮损的启始和维持阶段，一个可能的信号转导通路为：当感染或损伤刺激皮肤产生抗菌肽LL-37后，LL-37与感染或受损部位的DNA或RNA形成复合物，进而有效地活化了pDC，后者产生IFN-α。IFN-α能促进骨髓树突细胞的成熟，并强化免疫刺激性，导致Th17细胞分泌IL-17。RNA和LL-37形成的复合体也可直接活化骨髓树突细胞 ， 进 而 产 生 TNF-α、IL-6、IL-12 及 IL-23。TNF-α又能与来源于Th17细胞的IL-17协同作用，刺激角质形成细胞产生更多的抗菌肽LL-37，以此持续炎症的级联反应，形成正反馈循环［19］。TNF-α和IL-17A还能显著加强角质形成细胞中IL-36的刺激性作用［20］，而IL-36可作用于角质形成细胞和免疫细胞，诱导炎症反应，已有证据显示IL-36 参与银屑病的发病［21］。总之，TNF-α 和 IL-17的协同作用提示，联合抑制TNF-α和IL-17可能是一种治疗银屑病策略。

3 Ⅰ型IFN和IL-23/IL-17间相互影响

Ⅰ型IFN和IL-17在多发性硬化症、Crohn病、类风湿性关节炎及银屑病等自身免疫性疾病的发病中均起重要作用。研究表明，IFN-β能调节多发性硬化症患者Toll样受体7介导的pDC应答，减少IL-23表达，抑制Th17细胞分化［22］。银屑病患者用窄谱UVB治疗后，皮损中IL-17和Ⅰ型IFN均减少，提示IL-17和Ⅰ型IFN在银屑病中的活动具有一致性，但两种细胞因子间直接的关联作用目前尚未见报道［23］。Tohyama 等［24］证明，IL-22 和 IL-17 联合加强多种细胞因子产生，此过程与高表达的IL-22受体有关，提示IL-22和IL-17的共刺激作用在银屑病发病机制中可能具有作用。IL-22通过由IL-10R2和IL-22R形成的异二聚体受体复合物传递信号，并能诱导角质形成细胞表达与银屑病发病有关的β防御素及S100家族蛋白。IL-22与其受体结合后，通过抑制角质形成细胞的终末分化而促进表皮增厚。用IFN-α处理角质形成细胞后，发现其IL-22受体表达增多，并能促进STAT3磷酸化，使IL-22的信号传递增强［25］。以上研究提示，Ⅰ型IFN的增多可通过IL-22受体信号传递机制和IL-17一起，参与银屑病的发病。然而，Christophers等［26］认为，Ⅰ型IFN和IL-17在银屑病中的免疫活化是双峰作用，即Toll样受体的活化和角质形成细胞分泌IL-1，激活并招募了树突细胞发展为pDC。随后，pDC释放趋化因子，招募中性粒细胞和分泌IL-17的细胞（Th17细胞）。在此过程中，pDC在IL-17作用下能分泌大量的IFN-α，使免疫轴偏向经典的Th1介导的免疫反应。

4 3种细胞因子间的交互影响

随着对银屑病发病机制研究的不断深入，已逐渐证明，疾病的发生、发展与体内TNF、Ⅰ型IFN、IL-23/IL-17的过量相关。目前已研发出数种靶向不同生物分子的抗银屑病药物。值得注意的是，TNF、Ⅰ型IFN以及IL-23/IL-17，三者间的交互作用可能是银屑病发病的中心环节之一，pDC可能是这种交互关系的核心细胞。靶向一个细胞因子的治疗极有可能导致与之相关的其他细胞因子表达紊乱，因此，单一性靶向治疗似乎并不能满足银屑病复杂的病理生理环节。

目前已研发出针对一种以上细胞因子的抗银屑病药物。FynomAb（COVA322）是一种针对TNF和IL-17A的双特异性抗体融合蛋白，目前正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的临床ⅠB/ⅡA期试验（NCT02243787），以评价其治疗慢性稳定期中重度斑块状银屑病的安全性及耐受性［27］。托法替尼（tofacitinib，CP-690，550） 是 JAK/STAT信号通路抑制剂，能影响 Th1、Th2 和 Th17 细胞的分化［28］。美国食品药品管理局于2012年11月批准枸橼酸托法替尼用于对甲氨蝶呤治疗应答不充分或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。已有研究证实，托法替尼能干预银屑病发病中的多个致病性细胞因子（如IL-23、IFN-α以及TNF-α）的信号通路，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实了该药在治疗银屑病中的有效性［29］。WBI-1001是一种新型的促炎症细胞因子（IFN-γ、TNF-α）抑制剂。一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT01098721）证明，使用1.0%WBI-1001乳膏治疗中重度斑块型银屑病患者12周后，疗效显著。WBI-1001治疗中重度银屑病的长期安全性和有效性尚待进一步研究［30］。

5 结语

TNF、Ⅰ型IFN及IL-23/IL-17轴之间的交互关系对银屑病的发病有重要影响。为了实现最有效的治疗，在选择靶向药物时应考虑到机体免疫系统的平衡以及疾病发病中细胞因子网络间的交互关系。相信随着研究的不断深入，银屑病发病的免疫学机理逐渐完善，对免疫环路中细胞因子间交互关系的充分揭示将为银屑病的治疗带来重要的指导意义。

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Interaction between tumor necrosis factor,type I interferon and the interleukin-23/17 axis in psoriasis

Zhang Jiafen,Li Xinyu.Department of Pharmacal Research，Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Psoriasis is a chronic recurrent inflammatory skin disease.Although the exact pathogenesis of psoriasis remains unclear,current evidence has indicated that it is associated with immunity.Both genetic and immunological researches demonstrate that the occurrence and maintenance of psoriasis involve a variety of cells,molecules and signaling pathways.Thus,single-targeted therapies seem not to be able to completely block the complex pathophysiologic processes of psoriasis,and may cause imbalance between cytokines in immune system of patients.Tumor necrosis factor （TNF）,type I interferon （IFN） and the interleukin （IL）-23/17 axis are important factors involved in the pathogenesis of psoriasis,and interact with each other in the development of psoriasis.

Psoriasis;Tumor necrosis factors;Interferon type I;Interleukin-23;Interleukin-17;Transactional analysis

Li Xinyu,Email:xinyusli609@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.005

李新宇，Email:xinyusli609@163.com

本文主要缩写：TNF：肿瘤坏死因子，IFN：干扰素，IL：白细胞介素，pDC：浆细胞样树突细胞

2015-08-04）