诱发和加重银屑病的药物研究进展

刁玉华 李冰 王刚

·综述·

诱发和加重银屑病的药物研究进展

刁玉华 李冰 王刚

药物摄入可能是诱发或加重银屑病的重要原因，某些药物可能会直接导致易感个体发生银屑病，也可能引起原有银屑病病情复发或加重。药物和银屑病的相关性可分为：明确可诱发和加重银屑病的药物（如锂制剂等）；可能与银屑病发生和加重的相关药物（如干扰素等）。关于药物诱发和加重银屑病的临床和组织学数据分析有助于银屑病发病机制的研究，这些可能与银屑病诱发或加重的相关药物尚需进一步的研究，对易感个体的预防有重要的意义。

银屑病；药用制剂；锂化合物；抗疟药；生物制剂；诱发；加重

银屑病是一种病因不明的慢性炎症性皮肤病，一些药物可使原有的银屑病病情加重，或诱发健康人发生银屑病样皮损。对药物加重和诱发银屑病的临床和组织学的分析，可有助于研究银屑病的病因和发病机制，对易感个体的预防有重要意义。

1 明确可诱发和加重银屑病的药物

1.1 锂制剂：早在20世纪60年代锂制剂就开始作为精神疾病和抑郁患者的治疗用药，其与用药量相关的毒性作用可发生在甲状腺、肾脏和消化道等。锂制剂对皮肤的不良反应包括痤疮、斑丘疹、脱发等，更为严重的是有诱发银屑病的可能。有报道，银屑病的诱发或加重与锂制剂的使用、增加剂量和停用有着明确的时间关联［1］。患者从开始用药到发疹或银屑病加重的潜伏期相对较长，平均为20周。目前，锂制剂诱发或加重银屑病的机制是肌醇抑制学说：锂制剂可能通过肌醇-1-磷酸酶的抑制作用影响细胞内钙释放和蛋白激酶-C-肌醇二磷酸通路，从而改变细胞信号转导和细胞间游离钙浓度，影响银屑病皮损表皮增殖的速度，诱发或加重银屑病［2］。Wachter等［3］研究证实，锂制剂能加速银屑病患者T细胞的酪氨酸磷酸化作用，引起角质形成细胞和T细胞的生化改变，从而诱发或加重银屑病。

作者单位：710032西安，第四军医大学西京皮肤医院

1.2 合成抗疟药：常用的包括氨酚喹、氯喹。有报道，服用氯喹后寻常性银屑病患者可发展成红皮病性银屑病和脓疱性银屑病。通过4～12周的观察，发现其中由氯喹引发的病情加重现象更为常见。观察还发现，大约30%的患者在停用抗疟药后症状完全消失，与之对比的是超过60%服用锂制剂的患者和接近50%服用β受体阻滞剂的患者出现此种情况［4］。这些数据说明，抗疟药、锂制剂、β受体阻滞剂均有一定程度加重银屑病的作用。另有报道，32例银屑病患者每日服用氯喹后，其中6例发生了银屑病加重，但没有剥脱性皮炎的病例［5］。

目前认为，抗疟药加重银屑病的作用机制为：其化学结构与转糖苷酶抑制剂丹希丁二胺十分类似，而转糖苷酶参与了银屑病的病理性表皮分化过程，因此抗疟药会抑制皮肤的转糖苷酶，从而影响细胞分化而加重银屑病［6］。

1.3 β受体阻滞剂：是最常见的诱发银屑病药物，服用β受体阻滞剂后发生银屑病加重现象或者诱发银屑病的反应时间平均几天至48周。其中，新发脓疱性银屑病和原有银屑病恶化的患者服用β受体阻滞剂后发生病情加重现象的反应时间相对较短，其反应时间不等的机制尚不明确。盐酸安他唑啉和普萘洛尔是最早使用的β受体阻滞剂，其中作为心脏选择性的普萘洛尔，被证实能在豚鼠中诱发与银屑病患者类似的组织学改变［7］。有报道，能诱发发生银屑病样皮损的非心脏选择性β受体阻滞剂包括纳多洛尔、氧烯洛尔等［8］。早在20世纪80年代就有多位学者报道，在β受体阻滞剂美托洛尔、阿替洛尔的治疗中，出现银屑病病情加重的病例。Puig等［9］发现，眼科为治疗慢性原发性开角型青光眼而局部应用噻吗洛尔可诱发银屑病，并且还能促使寻常性银屑病转变为红皮病性银屑病。其作用机制可能是由于β受体阻滞剂通过结膜，鼻黏膜或眼色素层循环旁路进入体循环所导致。

β受体阻滞剂加重或诱发银屑病的机制可能为：作用于角质形成细胞后，引起cAMP和细胞内钙减少，从而促进角质形成细胞增殖并抑制其分化。β受体阻滞剂还可增加角质形成细胞间的游离钙浓度（与银屑病皮损的表皮增殖速度相关），从而诱发或加重银屑病。

2 可能诱发或加重银屑病的药物

2.1 非甾体类抗炎药：目前关于非甾体类抗炎药是否能诱发或加重银屑病是有争议的。在一项研究中，试验组462例银屑病患者中，仅有6例患者在口服非甾体类抗炎药（分别为吲哚美吩和布洛芬）后出现了银屑病病情加重，并且持续时间很短（＜2周）［10］。非甾体类抗炎药诱发或加重银屑病的可能作用机制为：通过环氧合酶旁路抑制花生四烯酸的代谢，导致炎症介质白三烯聚集，从而诱发银屑病。

2.2 干扰素（IFN）：有报道，应用干扰素后银屑病的诱发和加重现象时有发生。实验证实在一些特殊病例中即使停用干扰素，银屑病症状仍持续存在［11］，银屑病症状的严重程度与干扰素的用药剂量呈正相关。干扰素诱发和加重银屑病的作用机制尚不明确。

2.3 抗生素：尤其是盐酸多西环素，可能与银屑病诱发或加重相关。但有关青霉素的报道显示，其与银屑病的诱发加重并无明显的关联性。另有报道，1例37岁的咽炎患者连续每天2次服用500 mg的克拉霉素，在第3天的组织病理检查中发现了典型的寻常性银屑病皮损改变，但该患者出现银屑病皮损的诱因尚不能排除为咽部感染所致［12］。目前认为，抗生素诱发或加重银屑病可能是由于表皮cAMP增加所致。

2.4 肿瘤坏死因子拮抗剂：肿瘤坏死因子拮抗剂是新型银屑病靶向治疗药物，但有文献报道，在一些特殊病例中，英夫利西单抗可以使银屑病病情加重［13］。另有报道［14］，肿瘤坏死因子α拮抗剂诱发了74例新发银屑病患者，并使25例原有银屑病患者病情加重，此报道中发现3种肿瘤坏死因子α拮抗剂均可诱发或者加重银屑病：其中63例患者由英夫利西单抗诱发或加重，37例由依那西普引起，26例由阿达木单抗引起。在47例患者停用肿瘤坏死因子α拮抗剂后，21例银屑病症状完全减轻，20例部分减轻，3例患者的病情趋于稳定。

3 与银屑病诱发和加重有关的药物

3.1 精神类疾病治疗药物：除锂制剂外，有病例对照研究发现，苯二氮 类药物与银屑病加重相关，其他与银屑病发病有关的精神药物还包括氟西汀［15］、卡马西平和奥氮平等。

3.2 抗真菌药：作为丙烯胺家族的一员，特比萘芬经常用于治疗皮肤真菌病。但文献报道，有个别患者在系统使用特比萘芬后出现泛发性脓疱性银屑病样皮损改变［16］。

3.3 文献报道的药物：咪喹莫特、甲氰咪胍、碘化钾、钙拮抗剂、吉非罗奇、血小板抑制剂氯吡格雷、生物制剂优特克单抗均可能加重银屑病的病情［17-18］。

4 银屑病诱发和加重与药物关系的探讨

越来越多的文献证实一些药物与银屑病的诱发或加重之间的关联仅是一种巧合。一项来自瑞士的大样本病例对照研究发现［19］，关于β受体阻滞剂的应用与银屑病诱发风险增加之间并无明确关联。该研究没有找到关于其他降压药能诱发或加重银屑病的有力证据。另一项研究显示，一些经常被认为能诱发皮炎的药物与银屑病诱发或加重之间差异并无统计学意义。在该研究中，热那亚大学皮肤病中心将85例新确诊的银屑病患者（男52例，女33例；平均年龄53岁）和85例配对对照者收入门诊，以评价药物摄取对银屑病患者病情加重是否有明显的影响，结果显示，两组被观察者服用抗高血压药物后，病情变化并无明显差异［20］。另外临床上有越来越多关于这些药物是否真正诱发或加重银屑病的争论。事实上，一些患者出现的皮肤改变并不是典型的银屑病皮损，而是类银屑病样皮损。在这些药物引起的类银屑病样皮损的患者中，膝部和肘部并无明显的皮肤改变，与典型银屑病患者的皮损好发部位有很大区别。另一个问题是，之前认为是由于各种刺激因素和药物不良反应所引起的银屑病患者出现的新发皮损，近来认为，可能是由于银屑病患者自身的同形反应。越来越多的文献报道，银屑病的诱发或加重可能是由于其他原因而非药物本身所引起。例如，之前研究发现，抗生素可诱发或加重银屑病，但现已证实，诱发或加重银屑病的是，注射操作本身，而非使用抗生素药物引起。值得注意的是，感染尤其是链球菌引起的感染是诱发或加重银屑病病情明确诱因之一，银屑病的诱发或加重可能是感染本身，而非抗生素的使用引起。

5 结语

目前，尚无强有力的证据支持或者驳斥一些药物的摄入与银屑病诱发与加重之间的关系。研究已证实，与银屑病诱发和加重有关的药物有锂制剂（诱发与加重都相关），β受体阻滞剂（诱发与加重都相关），抗疟药（与加重相关）。据报道这些药物在应用后分别有不同的潜伏时间（几周到几个月不等），其发病机制各不相同（免疫机制和非免疫机制），这其中许多有争议的问题尚待解决，需要更加关注那些需要联合用药和对常规用药疗效不理想的银屑病患者。研究药物与银屑病的关系有助于临床医生对于可疑药物相关的银屑病患者的治疗。鉴于银屑病的诱因众多并且其活动性通常很难预测，临床上关于药物诱发与加重银屑病研究很难开展。关于药物诱发和加重的银屑病的临床和组织学的数据分析（包括从用药到出现皮疹的的潜伏时间和药物的新陈代谢的分析）均有助于银屑病发病机制的研究。

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Drugs inducing or exacerbating psoriasis

Diao Yuhua,Li Bing,Wang Gang.Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Drug ingestion may play an important role in the induction and exacerbation of psoriasis.Drugs may directly induce the occurrence of psoriasis in susceptible individuals,or cause the recurrence or exacerbation of preexisting psoriasis.In view of their relationship with psoriasis,drugs can be classified as follows:drugs that are definitely able to induce or exacerbate psoriasis （e.g.,lithium）,and drugs that are possible to induce or exacerbate psoriasis （e.g.,interferon）.Clinical and histological studies on drug-induced or-exacerbated psoriasis are helpful to investigate into the pathogenesis of psoriasis.Further studies are still needed for drugs that are possible to induce or exacerbate psoriasis,which may be of great importance for the prevention of psoriasis in susceptible individuals.

Psoriasis;Pharmaceutical preparations;Lithium compounds;Antimalarials;Biological agents;Provoke;Exacerbate

Wang Gang,Email:xjwgang@fmmu.edu.cn

2015-10-19）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.006

王刚，Email:xjwgang@fmmu.edu.cn