雷公藤多苷联合双醋瑞因对类风湿关节炎中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL的影响

马华 殷寒秋 殷松楼 王凯

雷公藤多苷联合双醋瑞因对类风湿关节炎中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL的影响

马华 殷寒秋 殷松楼 王凯

目的观察雷公藤多苷联合双醋瑞因治疗类风湿关节炎骨破坏的临床疗效，探讨雷公藤多苷联合双醋瑞因对骨破坏保护作用的机制。方法在患者知情同意的情况下分为对照组（n=30）和甲氨蝶呤组（n=30）、雷公藤多甙联合双醋瑞因组（n=30），在第0个月、第6个月、第12个月、第24个月时，比较血清中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL。结果雷公藤多苷联合双醋瑞因组血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤组（P＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤组（P＜0.05）。结论雷公藤多苷联合双醋瑞因可能通过降低IL-1、

雷公藤多苷；双醋瑞因；类风湿关节炎

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，可以导致骨和软骨的破坏，致残率高，其确切发病机理尚不清楚。

传统治疗RA的药物多为慢作用抗风湿药物，应用周期长、不良反应多或价格昂贵。因此，寻找一种有效、不良反应少、价格能被接受的治疗RA药物成为研究的热点。

雷公藤多苷是雷公藤中的主要有效成分之一，现代药理研究发现，其在炎症过程的早期及炎症介质的产生和释放发挥着重要的抗炎作用[1]。双醋瑞因是一种新型IL-1β抑制剂，可以抑制IL-1的分泌和降低多种炎性因子（IL-6、TNF-α）的活性[2]。通过对雷公藤多苷联合双醋瑞因治疗类风湿关节炎骨破坏患者血清IL-1、TNF-α、OPG、RANKL水平的研究，现报道如下。

1 资料与方法

1 一般资料

选择我院2011年11月～2013年11月均符合1987年ACR制定的类风湿关节炎的分类标准的类风湿关节炎患者60例，随机分为：甲氨蝶呤组、雷公藤多甙联合双醋瑞因组各30例；男18例，女42例；年龄45～65岁，平均（54.0±11.6）岁。另选健康对照组30例，年龄45～65岁，平均（52.0±13.2）岁。试验符合人体试验伦理学标准，且患者知情同意。

1.2 方法

给药方法：甲氨蝶呤组：甲氨蝶呤0.3 mg/kg，1 次/周，连用半年；雷公藤多苷联合双醋瑞因组：雷公藤多苷20 mg，3次 /d、双醋瑞因 50 mg，2次 /d，口服，连用半年。

标本收集与检测：观察组分别于接受雷公藤多苷治疗前、治疗后6个月、12个月、24个月时采集晨起空腹外周静脉血3 ml，分离血清，分装冻存于-80℃冰箱保存备用，避免反复冻融。对照组以同样方法采集标本，冻存备用。细胞因子白细胞介素-1 （IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、骨保护素（OPG）、RANKL的测定采用酶联免疫吸附法，试剂由天津九鼎医学生物工程有限公司提供，严格按试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

全部资料经SPSS 17.0统计软件处理。计量资料采用（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

甲氨蝶呤组、雷公藤多苷联合双醋瑞因组患者治疗前血清IL-1、TNF-α及RANKL水平高于对照组（P＜0.05）；OPG的水平低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前各指标比较

治疗6个月、12个月、24个月后，雷公藤多苷联合双醋瑞因组血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤组（P ＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤组（P＜0.05），见表2、表3、表4。

表2 治疗6个月后各指标的比较

表3 治疗12个月后各指标的比较

治疗组患者中，共有12例（20%）发生不良反应，其中甲氨蝶呤组7例，雷公藤多苷联合双醋瑞因组5例。雷公藤多苷联合双醋瑞因主要包括食欲减退、恶心、腹胀、上腹部不适、上腹部隐痛等消化道症状3例，肝功能轻度异常1例，白细胞轻度下降1例。患者的不良反应均较轻微，无一例因此而退出试验。

3 讨论

RA是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，我国大陆初步调查显示该病患病率为0.2%～0.4%[3]。RA的主要病理变化为滑膜炎、血管翳形成以及软骨和骨的破坏。近年研究资料提示：RA关节破坏与破骨细胞（Osteoclast，OC）大量形成和激活密切相关。破骨细胞增殖、分化、成熟的信号传导有两条途径：主要途径是RANKL/RANK/OPG或JNK通路[4]，其RANKL/ RANK/OPG系统在RA关节骨侵蚀发病早期既已表达，且随着病情的活动变化而变化[5]；次要途径是IL-1、TNF-α等炎症因子的通路。RANKL是目前发现的惟一具有诱导破骨细胞分化、发育、发挥功能的因子。RANK是RANKL的惟一受体，其介导的信号是破骨细胞分化、活化的一道关键闸门。RANKL与RANK结合后，启动RANKL信号转导。成骨细胞/骨髓基质细胞表达OPG，OPG则与RANKL竞争性结合RANK，RANKL/OPG比例失衡在控制破骨细胞分化及骨吸收的功能中至关重要[6]，若RANKL水平升高，则RANKL与RANK结合，促进破骨细胞分化、成熟，导致骨破坏增加[7]。另已经发现大量促炎性细胞因子对OC影响的证据，促进OC分化或活化的细胞因子[8]：如IL-1、IL-8、IL-11、IL-17、TNF-α、Thl7细胞等。促炎症细胞因子通过RANK/RANKL/OPG系统，直接或间接作用于OC，其中IL-1和TNF-α在RA滑膜炎及软骨和骨的破坏中具有关键作用[9]。

表4 治疗24个月后各指标的比较

本研究结果显示，雷公藤多苷联合双醋瑞因组血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤组（P＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤组（P＜0.05），可能延缓类风湿关节炎的骨破坏，且这两种药物联合使用有效、不良反应少、价格可被接受，从而为RA的骨破坏的治疗提供新思路和方法，但还需要多中心的临床研究来进一步论证。

[1]樊垒磊，王幼平. 雷公藤多苷的抗炎作用研究进展[J]. 中国现代医生，2016，54（8）：161-164．

[2]刘爱花，殷松楼，殷寒秋，等. 双醋瑞因对胶原诱导性关节炎大鼠血清IL-1β、TNF-α水平的影响[J]. 山东医药，2016，55（13）：25-26．

[3]中华医学会风湿病学分会. 类风湿关节炎诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-270．

[4]陈红梅，王友莲. 破骨细胞在类风湿关节炎致骨破坏病理变化中的作用及其调控[J]. 中国骨质疏松杂志，2016，22（9）：1168-1173．

[5]庞爱梅，姜萍. RANKL-RANK信号传导与类风湿关节炎骨破坏相关性研究[J]. 医学检验与临床，2014，25（3）：1-3.

[6]Luan X，Lu Q，Jiang Y，et a1. Crystal structure ofhuman RANKL complexed with its decoy receptor osteoprotegerin[J]. J Immunology，2012，189（1）：245-252．

[7]袁慧慧，赵文明. RANKL信号通路与类风湿性关节炎骨破坏的研究进展[J]. 微生物学免疫学进展，2013，41（2）：56-60.

[8]Brzustewicz E，Bryl E. The role of cytokines in the pathogenesis rheumatoid arthritis.Practical and potential applieation of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy[J]. Cytokine，2015，76（2）：527-536．

[9]陈红梅，王友莲. 破骨细胞在类风湿关节炎致骨破坏病理变化中的作用及其调控[J]. 中国骨质疏松杂志，2016，22（9）：1168-1173.

Effect of Tripterygium Glycosides Combined With Diacerein on IL-6, TNF-α, OPG, RANKL in Patients With Rheumatoid Arthritis

MA Hua YIN Hanqiu YIN Songlou WANG Kai Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou Jiangsu 221000, China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of tripterygium glycosides joint diacerein treatment of rheumatoid arthritis, bone destruction, and to explore Tripterygium glycosides combined with diacerein on protective efect of bone destruction mechanism.MethodsIn the case, informed consent of patients were divided into control group (n = 30) and methotrexate (MTX) group (n=30), with combined group (n = 30), comparative 0 month, 6thmonth, 12thmonth, 24thmonth, when measured in serum collected IL-1, TNF-α, OPG, RANKL.ResultsCombined group serum IL-1, TNF-α, RANKL levels lower than MTX group (P＜0.05), higher than the level of OPG MTX group (P＜0.05).ConclusionTripterygium glycosides combined with diacerein might decrease the IL-1,TNF-α level and RANKL/OPG ratio, delay bone destruction in patients with RA.

Tripterygium glycosides, Diacerein, Rheumatoid arthritis

R259

A

1674-9308（2016）36-0137-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.36.077

江苏省中医药局科技项目（ LZ11100）

徐州医科大学附属医院风湿科，江苏 徐州 221000

殷寒秋，E-mail：18052268297@189.com

TNF-α水平和RANKL/OPG比值，延缓RA患者的骨破坏。