增液布津汤治疗原发性干燥综合征气阴两虚、燥热血瘀证疗效观察及对唾液乙酰胆碱酯酶活性的影响※

郭云柯 徐薇薇 李广清 汪 悦

(南京中医药大学附属医院风湿免疫科，江苏 南京 210029)

增液布津汤治疗原发性干燥综合征气阴两虚、燥热血瘀证疗效观察及对唾液乙酰胆碱酯酶活性的影响※

郭云柯 徐薇薇1李广清2汪 悦△

(南京中医药大学附属医院风湿免疫科，江苏 南京 210029)

目的 观察增液布津汤治疗原发性干燥综合征(pSS)气阴两虚、燥热血瘀证的临床疗效及对唾液乙酰胆碱酯酶活性的影响。方法 将45例pSS气阴两虚、燥热血瘀证患者随机分为2组，治疗组25例予增液布津汤加减治疗，对照组20例予硫酸羟氯喹口服治疗。比较2组患者治疗前后干燥症状自我评分、欧洲风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)及实验室相关指标[包括红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、抗核抗体(ANA)滴度、免疫球蛋白G(IgG)定量、唾液流率、泪流量]、唾液乙酰胆碱酯酶活性变化。同时纳入30例健康者为健康对照组，检测唾液乙酰胆碱酯酶活性，并与治疗前45例pSS患者进行比较。结果 2组患者治疗后干燥症状自我评分、ESSDAI、IgG、CRP、ESR均较本组治疗前明显降低，泪流量、唾液流率增加，比较差异均有统计学意义(P<0.01，P<0.05)，且治疗组干燥症状自我评分低于对照组(P<0.05)；2组干燥症状自我评分、泪流量、唾液流率治疗前后差值比较差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，治疗组大于对照组；2组治疗前后ANA滴度比较差异无统计学意义(P>0.05)。与健康对照组相比，pSS患者唾液乙酰胆碱酯酶活性显著增高(P<0.01)。2组pSS患者治疗后唾液乙酰胆碱酯酶活性均较较本组治疗前降低(P<0.05)，但2组间比较及治疗前后差值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 增液布津汤治疗pSS能有效改善患者症状，但在降低唾液乙酰胆碱酯酶活性方面无明显优势，有待进一步研究。

干燥综合征；中药疗法；乙酰胆碱酯酶

原发性干燥综合征(primary sjögren's syndrome，pSS)是一种主要累及全身外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺受累为主，也可累及呼吸、消化、皮肤、阴道等外分泌腺，还可出现腺体外的病变，临床表现复杂多样。在西方国家发病率为0.5%，位居风湿免疫性疾病第2位，在我国患病率为0.29%～0.77%[1]。目前pSS尚无根治办法，多以对症处理、糖皮质激素及免疫抑制剂为主，疗效欠佳且副作用多，不能长期有效[2]。近年来不断有报道显示，中医药能有效改善pSS患者的临床症状，提高患者生活质量，疗效显著。增液布津汤是全国名老中医汪履秋教授的经验方，长期应用临床，能明显改善pSS患者口干、眼干的症状，但缺乏系统的随机对照及相关作用机制的研究。本研究采用增液布津汤治疗pSS气阴两虚、燥热血瘀证25例，并与硫酸羟氯喹治疗20例对照，观察对患者临床症状、实验室相关指标及唾液乙酰胆碱酯酶活性的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 ①符合pSS 2002年国际分类(诊断)标准[3]及中医气阴两虚、燥热血瘀证辨证标准[4]；②年龄在18～70岁之间，性别不限；③患者知情同意，志愿受试。

1.1.2 排除标准 ①继发性干燥综合征者；②pSS出现严重的多脏器、多系统损害者；③妊娠期、哺乳期妇女；④合并有牙周病、视网膜病变者；⑤合并有严重的心、脑、肝疾病者；⑥同时服用其他与本病治疗相关的药物者。

1.1 一般资料 选取2013-04—2014-01南京中医药大学附属医院风湿免疫科门诊(14例)及住院(31例)患者45例，采用随机对照试验方法，分为2组。治疗组25例，男2例，女23例；年龄32～68岁，平均(52.60±10.03)岁；病程5个月～18年，平均(3.42±8.16)年。对照组20例，男1例，女19例；年龄28～70岁，平均(49.75±11.11)岁；病程1～20年，平均(4.10±10.28)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。同时纳入30例体检健康者作为健康对照组，其中男2例，女28例；年龄30～70岁，平均(50.20±10.37)岁，均无口腔疾病、全身系统疾病，未曾服用可能导致口干的抗组胺药物、抗胆碱药物、降压药物及利尿剂等。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予增液布津汤加减。药物组成：麦冬20 g，黄芪20 g，生地黄20 g，白芍药15 g，赤芍药15 g，桃仁10 g，青风藤15 g，鬼箭羽15 g。每日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.2 对照组 予硫酸羟氯喹(上海中西制药有限公司，国药准字H19990263，规格0.1 g/片)0.2 g，每日1次口服。

1.3.3 疗程 2组均连续服药12周，随访12周。

1.4 观察指标 比较2组患者治疗前后干燥症状自我评分(采用11点口干程度数字等级量表，根据口干、口腔烧灼感、眼干、眼异物感、鼻干、皮肤干、大便干严重程度分为0～10分，并计算总分[5])、欧洲风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)[6]及实验室相关指标[包括红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、抗核抗体(ANA)滴度、免疫球蛋白G(IgG)定量、唾液流率、泪流量]变化情况。健康对照组入组后测定唾液乙酰胆碱酯酶活性，治疗组及对照组患者治疗前及治疗后各测定1次，进行统计学分析。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后干燥症状自我评分比较 见表1。

表1 2组患者治疗前后干燥症状 自我评分比较 分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，△P<0.05，△△P<0.01

由表1可见，2组患者治疗后干燥症状自我评分均较本组治疗前明显降低，比较差异均有统计学意义(P<0.01)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。2组治疗前后差值比较差异亦有统计学意义(P<0.01)，治疗组大于对照组。

2.2 2组患者治疗前后ESSDAI比较 见表2。

表2 2组患者治疗前后ESSDAI比较

组 别n治疗前治疗后治疗前后差值治疗组252.04±1.651.44±1.26*0.72±0.68对照组202.80±2.121.90±1.52*0.90±0.85

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表2可见，2组患者治疗后ESSDAI均较本组治疗前降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。但治疗后2组组间比较及治疗前后差值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组患者治疗前后实验室相关检查指标比较 见表3。

表3 2组患者治疗前后实验室相关检查指标比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较，△P<0.05,△△P<0.01

由表3可见，与本组治疗前比较，2组治疗后泪流量、唾液流率均增加(P<0.01)，IgG、CRP、ESR均降低(P<0.05)，ANA滴度无明显变化(P>0.05)。治疗后2组组间比较显示，治疗组泪流量、唾液流率均大于对照组，但比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗前后差值比较差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，治疗组均较大于对照组；2组ANA滴度、IgG、CRP、ESR比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前后差值比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。

2.4 唾液乙酰胆碱酯酶活性测定结果 见表4、5。

组 别n唾液乙酰胆碱酯酶活性pSS组451.581±0.564*健康对照组300.726±0.195

与健康对照组比较，*P<0.01

由表1可见，与健康对照组相比，pSS组患者唾液乙酰胆碱酯酶活性显著增高，比较差异有统计学意义(P<0.01)。

组 别n治疗前治疗后治疗前后差值治疗组251.582±0.5421.457±0.503*0.148±0.048对照组201.576±0.6081.441±0.577*0.156±0.055

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表5可见，2组患者治疗后唾液乙酰胆碱酯酶活性均较本组治疗前降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)，但2组组间比较及治疗前后差值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

pSS是临床常见的免疫系统疾病，目前其病因及发病机制尚未完全明确，一般认为与遗传因素、免疫因素、环境因素、内分泌紊乱、自主神经系统异常等相关[7]。近年来一些研究表明，唾液乙酰胆碱酯酶活性的升高及M3受体抗体的产生与pSS相关。pSS的典型临床症状为唾液腺功能低下导致的口干。正常情况下，唾液腺的分泌受胆碱能神经支配，其分泌的耦联起发于副交感神经的乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)释放[8-10]，ACh一旦释放，则快速扩散约100 nm至腺泡细胞的M3受体[11]，在终端轴突到腺泡细胞的传播途径上。ACh易受到胆碱酯酶的降解，只有当ACh与唾液腺腺泡细胞上的M3受体结合后才能刺激唾液腺腺泡细胞分泌唾液[12-16]。研究表明，pSS患者的唾液腺活检显示更高水平的乙酰胆碱酯酶活性，终止胆碱能信号的乙酰胆碱酯酶活性的升高增强了ACh的降解，从而抑制了胆碱能神经的传递，进一步影响唾液分泌[17]。本研究结果提示，与健康对照组相比，pSS组患者唾液乙酰胆碱酯酶活性显著增高(P<0.01)，与相关研究结果一致[16]。

目前，pSS尚无治愈之法，西医治疗主要是替代治疗和对症治疗，仅有口眼干燥的患者一般选用人工泪液和人工唾液；对出现系统损害的患者，予糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫调节剂等。生物制剂、间充质干细胞移植、基因治疗等治疗的研究日益成熟，但仍需大规模、长期、随机、对照的临床试验来验证其疗效及安全性[18-19]。近年来，抗疟药羟氯喹在pSS的治疗中较受关注。研究显示，羟氯喹具有免疫抑制和抗炎作用，能够使抗原递呈下调[20-21]，降低循环免疫复合物[22]，抑制促炎细胞因子[23-24]，下调自身免疫反应[25]。Dawson等[16]研究推测，羟氯喹治疗pSS可能是通过抑制唾液乙酰胆碱酯酶活性来实现的。一项针对干燥综合征患者的前瞻性开放标记试验表明，羟氯喹能改善pSS患者眼部和口腔的局部症状、关节痛和肌痛[26]，此外还能抑制腺体胆碱酯酶活性并增强唾液腺分泌[27]，与本研究结果一致。

pSS在中医学文献中虽无明确的病名记载，但其临床表现在许多古典医籍中有类似描述，根据其临床表现及病因病机，多将其归属于燥证、内燥、燥毒证、燥痹等范畴，病因病机错综复杂。pSS所表现的干燥症状主要与津液化生不足、消耗过多及津液输布障碍相关，其发生发展与先天禀赋不足、后天调养失宜、外感六淫之邪、气血阴阳失衡、脏腑功能失调有关，但常以肺、肝、脾、肾功能失调导致的气虚阴亏内热为本，燥毒痰瘀痹阻津道为标。其发病可因先天禀赋不足，或劳逸失调，或饮食失宜，或情志失调，或反复感受燥邪、燥毒，致使气血、脏腑失调，最终导致津液生成不足、消耗过度，或输布失调，机体失于濡养而成燥痹，久则痰瘀阻络，燥、毒、痰、瘀互结，致病情缠绵难愈。

中医治疗pSS大多遵循“燥者润之，濡之”之意，以养阴生津为基本治疗原则。但随着对燥痹病因病机研究的逐渐深入，我们认识到气虚亦如阴虚，在燥痹的发生过程中有重要作用，两者常共同存在，是导致pSS发生、发展的基础。此外，燥热、毒邪、瘀血在pSS的发生、发展中亦有重要作用。故临床上一味养阴生津而忽略津道的疏通，往往疗效欠佳。应在治疗本虚的同时，兼顾祛实邪，即清热、润燥、解毒、活血等。故本研究以益气养阴、活血行滞为原则，临床治疗中灵活配合宣肺、清热、健脾燥湿、补益肝肾等方法，疗效显著。

增液布津汤基于上述理论组方，方中麦冬味甘、微苦，性寒，可养阴润肺，益胃生津，清心除烦；生地黄味甘、苦，性微寒，可清热凉血，养阴生津，与麦冬合用，金水相生，畅利三焦；黄芪味甘，能健脾补气，升阳举陷，益卫固表，利水消肿，与麦冬、生地黄二药合用，益气养阴以治本；白芍药味苦、酸，性微寒，能够养血敛阴，柔肝止痛，平抑肝阳；赤芍药、桃仁清热凉血，活血散瘀止痛；青风藤祛风除湿，通经活络；鬼箭羽破血通经，解毒消肿。以上诸药配伍，标本同治，气得补，燥得润，热得清，瘀得散，毒得解，则病自愈。现代药理研究表明，麦冬多糖能显著增加小鼠脾质量，增强小鼠碳粒廓清作用，刺激小鼠血清中溶血素的产生，可显著对抗环磷酰胺引起的小鼠白细胞下降，提高自然杀伤(NK)细胞的活性,并能抑制淋巴细胞黏附于细胞外基质，改善由淋巴细胞浸润所致的肝功能损伤[28-29]。生地黄提取液有降压、镇静、抗炎、抗过敏作用，并能促进机体淋巴母细胞的转化、增加T淋巴细胞的数量，还能增强网状内皮细胞的吞噬功能，特别对免疫功能低下者更明显；地黄和生地黄为主的增液汤能使亢进的体液免疫下降，具有免疫抑制作用，其有效成分为甾醇类[30]。白芍药有明显的镇痛、抗炎等作用，白芍总苷对细胞免疫和体液免疫均有调节作用，对免疫细胞的增殖及免疫活性物质的产生具有低浓度促进和高浓度抑制的双向调节作用[31]。黄芪具有肯定的免疫增强作用，但是黄芪还显示出更为复杂的免疫调节作用，不同剂量的黄芪在不同的疾病状态下，显示出或增强或抑制的免疫反应[32]。青风藤提取物青藤碱对非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫均有抑制作用[33]，也有研究表明青藤碱通过阻断NF-κB的激活来抑制单核细胞衍生的树突状细胞的成熟，表明青藤碱具有治疗树突状细胞介导的自身免疫性疾病的潜力[34]。

本研究结果显示，增液布津汤治疗pSS能有效改善症状，降低炎症反应，抑制免疫反应及唾液乙酰胆碱酯酶活性；在改善患者症状、唾液流率、泪流量方面的效果优于硫酸羟氯喹对照组(P<0.05)，但在降低ESSDAI、ESR、CRP、IgG、唾液乙酰胆碱酯酶活性方面无明显差异(P>0.05)，可能与疗程较短、样本量小有关，有待避免影响因素、加大样本量、延长观察疗程进一步研究。

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(本文编辑：曹志娟)

Clinical observation of Zengye-bujin decoction on the treatment of primary Sjogren's syndrome patients with Qi - yin deficiency type and dryness heat - blood stasis type and its effect on saliary cholinesterase activity

GUOYunke*,XUWeiwei,LIGuqngqing,etal.

*DepartmentofRheumatology,HospitalAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jiangsu,Nanjing210029

Objective To observe the effects of Zengye-bujin decoction on the treatment of primary Sjogren's syndrome(pSS) patients with Qi - yin deficiency type and dryness heat - blood stasis type and its effect on saliary cholinesterase activity. Methods 45 pSS patients with Qi - yin deficiency type and dryness heat - blood stasis type were randomly divided into two groups. 25 patients in treatment group were treated by modified Zengye-bujin decoction. 20 patients in control group were treated by hydroxychloroquine sulfate for oral. The self scores of symptoms of dry ,the changes of the European Union for rheumatism disease activity index of sjogren's syndrome (ESSDAI) , laboratory related indexes [including Erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), ANA titer, IgG quantitative, salivary flow rate and tear flow rate] and saliary cholinesterase activity were observed before and after treatment in two groups. Another 30 healthy cases were taken as normal control, saliary cholinesterase activity were tested and compared with 45 pSS patients before treatment. Results The self scores of symptoms of dry, ESSDAI, IgG, CRP and ESR after treatment were obviously decreased in two groups, tear flow rate and salivary flow rate were increased after treatment in two groups, with statistically significant (P<0.01，P<0.05). The self scores of symptoms of dry, ESSDAI in treatment group were inferior to those in control group (P<0.05).There were statistical differences on the self scores of symptoms of dry, salivary flow rate and tear flow rate before and after treatment, the treatment group was greater than control group(P<0.05，P<0.01). There were no statistical differences on titer before and after treatment in two groups (P>0.05). As compared with normal control, the saliary cholinesterase activity was significantly increased in pSS group(P<0.01).The saliary cholinesterase activity after treatment were decreased in two groups (P<0.05), but there were no statistical differences (P>0.05). Conclusion The Zengye-bujin decoction can effectively improve the clinical symptoms on the treatment of pSS, but there were no obvious advantages on reducing saliary cholinesterase activity, which should be studied further.

Primary Sjogren's syndrome; Traditional Chinese herbs therapy; Acetylcholin esterase

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.006

※ 项目来源：江苏省中医药局科技项目(编号：LZ11176)

郭云柯(1984—)，女，主治中医师，硕士。从事风湿免疫疾病临床诊疗工作。研究方向：风湿病的中医及中西医结合诊疗。

R593.0531

A

1002-2619(2016)12-1784-06

2016-04-05)

△ 通讯作者：南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210000

1 江苏省苏州市中医院风湿科，江苏 苏州 215000

2 辉瑞制药有限公司,上海 200000