β-受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤的研究进展

李忠达，彭智

(广东医学院，广东 湛江 524023)

β-受体阻滞剂治疗婴幼儿血管瘤的研究进展

李忠达，彭智

(广东医学院，广东 湛江 524023)

婴幼儿血管瘤(IH)是一种最常见的良性肿瘤，在婴幼儿中患病率为4%～10%，虽然有部分IH存在自然消退过程，但少数IH仍需要有效治疗，以防止其对皮肤的损害，导致肢体功能障碍以及发生局部溃疡。自2008年，普萘洛尔，一种非选择性β-受体阻滞剂被报道能高效治疗婴幼儿血管瘤之后，目前有约200篇文献报道β-受体阻滞剂对IH治疗存在全身性、局部性疗效及潜在毒性。基于以上发现，β-受体阻滞剂在治疗IH中产生非常高的疗效并得到了认可。与类固醇比较，即使β-受体阻滞剂在使用过程中产生一定的副作用，如果在治疗过程中得到适当监测，其更加安全与优质。本文主要对近几年来β-受体阻滞剂治疗IH作用机制，不良反应，用法、用量做一综述。

婴幼儿血管瘤；β-受体阻滞剂；普萘洛尔；噻吗洛尔

婴幼儿血管瘤(Infantile hemangiomas，IH)是一种常见于早产儿的良性肿瘤，在婴幼儿中患病率为4%～10%[1]。绝大多数IH在婴幼儿期出现快速增长，尤其在刚出生几周和几个月内，然后进入缓慢消退期，并持续几年[2-3]，大多数IH在1岁以内可以自然消退而无需治疗。由于IH可以导致局部溃疡、皮肤破损、功能障碍等并发症[4]，因此对婴幼儿血管瘤的治疗最初的目的是为了减少患病率以及预防并减少并发症。

目前，皮质类固醇在婴幼儿血管瘤的治疗中起到最主要的作用，其使用方法包括局部用药、瘤体内用药以及全身用药，以全身用药最常见。然而，由于个体差异，全身应用皮质类固醇产生的各种副作用不容忽视，譬如库欣反应、胃食管返流、高血压、生长迟缓、感染的易感性等[5]。

在2008年，Léauté-Labrèze等[6]在一次偶然的观察中发现普萘洛尔，一种非选择性β-受体阻滞剂，成功治疗11例婴幼儿血管瘤，后来约有200篇文献报道关于β-受体阻滞剂对IH的全身性和局部性治疗。从此改变了在相同条件下治疗IH的常见方法。

1 IH的发病机理

IH是一种良性肿瘤，由血管瘤内皮细胞的大量增生引起。在过去的几十年里，IH被认为是大量血管生成的表现，新生血管由原来血管演变而来。最近研究证实IH主要表现为大量血管生成，血管的生成是由血管祖细胞产生的[7]，而且血管祖细胞具有向脂肪细胞等多种细胞转化的能力。局部和全身缺氧可能是导致IH形成共同的因素，胎盘和围产期的异常可能是促进血管生成潜在因素。以上各种因素共同促进IH的发生发展。

近年来，有文献总结了IH的发病机理[8-9]：在IH增生中血管内皮细胞生长因子起主导调控作用，血管内皮细胞生长因子通过诱导血管瘤内皮细胞增生，从而促进血管瘤的发生发展。目前关于IH的发病机制正在研究中。

2 β-受体阻滞剂治疗IH的作用机制

β-肾上腺素受体表达于人体各个部位，β1-受体主要分布在心和肾脏，β2-受体主要分布在外周血管、骨骼肌和肺。目前研究者发现最主要是β1受体阻滞剂和非选择性β-阻滞剂能加速IH退化，确切的关于β-受体阻滞剂对治疗血管瘤的作用机制还不是很明确。然而，得到广泛认可的主要有以下四种：诱导血管收缩、抑制血管生成、诱导内皮细胞凋亡以及抑制血管瘤内皮祖细胞的生长[10]。有报道β-肾上腺素受体在增生期婴幼儿血管瘤血管内皮细胞中呈大量表达[11]。

血管舒张主要由体内多种催化因子的相互作用以及它们与细胞表面受体的相互作用引起。有研究表明，活化的β-肾上腺素受体能促进血管舒张，β-肾上腺素受体阻滞剂能减轻由肾上腺素介导β2-受体激活引起的血管收缩，从而降低IH中的血流量[11]。在临床上，普萘洛尔在开始治疗最初的几天甚至几小时后可诱导IH颜色发生明显变化以及IH的软化[12]；β-肾上腺素能受体的激活导致血管内皮细胞生长因子的释放增加，从而可以促进IH中血管的生成。而β-受体阻滞剂可以减少血管内皮细胞生长因子的产生，抑制血管生长，进一步抑制IH的生长[13]；β-肾上腺素受体在细胞凋亡中发挥重要作用。有研究发现通过封闭β-肾上腺素受体能诱导血管瘤内皮细胞凋亡[14]，这一结论为普萘洛尔有效治疗IH提供理论依据；此外，新的文献报道，β-肾上腺素受体阻滞剂也可通过肾素-血管紧张素通路来促进婴幼儿血管瘤的消退[15]；同时，β-受体阻滞剂可以减少内皮祖细胞迁移，使它们无法迁移到血管瘤形成的部位。

虽然β-受体阻滞剂目前还没有被美国FDA正式批准用于治疗婴幼儿血管瘤，但已有约200多篇文献报道他们使用过，总病例超过1 200例。大多数为单病例报告或小系列多样化的临床试验。Buckmiller等[17]对40例患者进行临床随机对照试验，分为实验组和对照组，各20例，实验组患儿服用普萘洛尔，剂量2 mg/(kg·d)，3次/d；对照组患儿服用安慰剂。在实验组中发现，6个月以下的婴儿和5岁以下的小孩服用普萘洛尔后血管瘤体积减小，并出现节段性的血管瘤组织颜色加深，而且患儿对普萘洛尔具有良好的耐受性。有两篇关于比较普萘洛尔和糖皮质激素治疗IH的报道。第一项为回顾研究[18]，通过观察110例患儿分别服用普萘洛尔或糖皮质激素。普萘洛尔较类固醇临床疗效更加明显，而且患儿耐受性好，不良反应少，也减轻患儿通过外科治疗的痛苦。在第二项研究中[19]，对12例服用普萘洛尔的患儿与服用强的松的患儿在血管瘤的大小、部位、尺寸以及年龄等临床资料上进行回顾性分析，结果发现在前1到2个月的治疗中普萘洛尔较强的松效果更有优势。在后几个月的治疗中，通过对比患儿照片得出同样的结果。这些文献大多数包含在2012年发表的两篇综述中[20]，尽管他们采用了不同的方法，但得到了类似的结论，因此支持了β-受体阻滞剂在治疗IH的显著疗效。第一篇综述是关于IH使用皮质类固醇和普萘洛尔的对比研究，该研究发现皮质类固醇治疗IH的有效率为69%，而普萘洛尔为97%(P＜0.001)。在第二篇综述中，共纳入41项研究1 264例分析，其中至少有10例服用普萘洛尔，并且提供了目前使用普萘洛尔治疗IH的详细说明。普萘洛尔在患儿平均6.6个月开始服用，平均剂量为2.1 mg/(kg·d)，平均持续6.4个月的治疗，计算混合有效率为98%，该系统的回顾结论与前面的分析基本上是相同的。还有一项比较大型的回顾性研究[21](109例患者)报道了普萘洛尔在治疗已经度过增生期的IH中也有显著疗效(例如，患者年龄＞12个月或肿瘤的生长停止)。普萘洛尔平均剂量为2.1 mg/(kg·d)，发现普萘洛尔能有效减轻IH患儿的临床表现直到10岁，这一发现特别强调了普萘洛尔促进血管瘤消退起到重要作用。

3 β-受体阻滞剂治疗特殊部位IH

患儿特殊部位的血管瘤可能会导致功能障碍，譬如眼周、气道和肝脏等。有文献报道[22]，通过口服普萘洛尔治疗97例眼部受累的血管瘤发现有96例效果显著。有Meta分析发现，在已经报道的13项研究研究中，包含36例患者，普萘洛尔是促进气道血管瘤消退的有效方法[23]。还有报道，普萘洛尔能有效改善8例弥漫性血管瘤伴肝脏受累患儿临床症状[24]。

4 β-受体阻滞剂治疗IH引起的溃疡

溃疡是IH最常见的并发症，由于溃疡会导致剧烈疼痛、出血、瘢痕形成和感染等并发症，因此需要给予适当干预。最近有一项研究观察了33例发生溃疡的IH，普萘洛尔的治疗剂量范围为2～3 mg/(kg·d)[25]。完全愈合需要的时间平均5.7周，患儿平均疼痛控制时间为14.5 d。然而，4例患儿在停止治疗后溃疡复发。

5 停用β-受体阻滞剂后IH是否复发

在停止使用普萘洛尔的过程中，有报道IH存在反跳生长以及复发倾向。Marqueling等[26]通过系统评价发现，有17%的病例停药后出现复发，最近的一项研究报道26例患者停用普萘洛尔后有6例出现复发(复发率约为19%)[27]。从停药到复发时间为0～6个月，复发大多数发生在IH深部，IH的复发主要是因为过早停药或者血管瘤增殖期延长。

6 β-受体阻滞剂治疗IH的不良反应

目前，在儿科普萘洛尔已广泛应用于治疗婴幼儿各种疾病，包括新生儿和婴幼儿阵发性室上性心动过速、新生儿甲状腺功能亢进症、心律失常等，在以上疾病中普萘洛尔治疗剂量为1～8 mg/(kg·d)。基于以上的经验以及普萘洛尔良好的安全性，发现应用大多数患儿能耐受的剂量来治疗IH[1～3 mg/(kg·d)]能够达到最小不良反应(AEs)。在最近的一篇综述中报道[26]，在1 189例患儿中有约371例使用普萘洛尔治疗时出现AEs，尽管他们没有得到非常准确的百分率，但它可以大约确定研究中的不良反应的频率。最常见的不良反应包括睡眠障碍(136例)、手足发绀(61例)、低血压(39例患者，只有5例患儿有症状)、心动过缓(8例，其中有1例是有症状的)以及呼吸系统的不良反应(包括感染、喘息和喘鸣，35例)。最令人关注的副作用是普萘洛尔治疗后的症状性低血糖，低热量摄取、糖尿病以及电解质混乱的患儿更容易发生，以上病例中有4例有明显的临床表现，1例出现低血糖发作。β-受体阻滞剂导致低血糖的机制主要是减少糖原分解、降低糖异生和增加脂肪分解[28]。发生低血糖危险也可能是由于患儿长时间的禁食或进食不佳造成。低血糖虽然罕见，但对患儿造成严重的影响一般发生在禁食后8 h。用药前后的喂养和长时间的睡眠可以帮助患儿减少以上风险的发生。在0～2岁的患儿中低血糖存在着年龄依赖性，为了预防低血糖发生，小于6周的患儿每4 h喂养一次，大于6周小于4个月的患儿每5 h喂养一次，大于4个月的患儿6到8 h喂养一次[29]。

有报道，PHACES综合征患儿服用β-受体阻滞剂治疗IH更容易发生心肺并发症，譬如低血压、支气管痉挛、心动过缓以及过敏倾向等[30]。PHACES综合征是一种皮肤神经与血管的综合征，发生在约1/3伴有巨大面部血管瘤的患儿中，其中急性缺血性脑卒中是其最严重的并发症[31]。经证实普萘洛尔通过降低血压和不断衰减血流量增加患有PHACES综合征患儿脑中风的风险，非选择性β-受体阻滞剂较β1-受体阻滞剂较为明显。已经有文献报道患有PHACES综合征的血管瘤患儿在服用普萘洛尔时发生急性缺血性脑卒中[32]，因此对于患有PHACES综合征的血管瘤患儿在应用普萘洛尔之前必须完善头部和颈部MRI、动静脉血管造影以及心脏血管造影以确保患儿动脉系统正常，即使上述检查正常，使用普萘洛尔的剂量也要尽可能低，并密切监测血压和心率的变化。

7 普萘洛尔治疗IH的用法、用量

最新的指南给出了普萘洛尔最初使用和监测的标准。对于年龄小于2个月的婴儿，一般建议24 h住院治疗期间服用；对于超过2个月的婴儿，普萘洛尔可以在门诊使用，除非患儿存在并发症。使用前要仔细询问病史和进行详细的体格检查，以排除自身反应性气道和心脏病，患儿服用前要完善心电图、超声心动图检查，保证患儿处于基线心率和血压，对于小于8周的患儿、合并有心脏病患儿、呼吸系统疾病以及需要长期营养支持治疗的患儿要保证患儿24 h住院治疗，并具备良好的护理与监测系统，普萘洛尔的初始剂量控制在0.5 mg/(kg·d)，最好使用20 mg/5 ml的规格，考虑到安全性和方便性，建议每日3次，每次间隔6 h，缓慢增加至3 mg/(kg·d)[33]。心率和血压的监测要贯穿在整个治疗过程中，特别是给予初始剂量后的第1小时和第2小时后。同时家长应了解低血糖的风险，建议根据年龄每4～6 h喂养婴儿一次。

8 其他用于治疗IH的β-受体阻滞剂

其他β-受体阻滞剂治疗IH正在研究中，包括醋丁洛尔和阿替洛尔、纳多洛尔。阿替洛尔是心脏选择性β受体阻滞剂[34]，每天的允许剂量为1 mg/(kg·d)，理论上可以减少对呼吸系统造成的不良影响，这适用于使用普萘洛尔易诱发支气管痉挛患儿。纳多洛尔是一种人工合成的非特异性β受体拮抗剂[35]，与普萘洛尔相比其半衰期较长且需要的剂量较低，纳多洛尔开始使用剂量为0.5 mg/(kg·d)。剂量根据患儿反应，必要时最大增加到4 mg/(kg·d)。由于纳多洛尔不能穿透血脑屏障，可以降低噩梦和长期记忆丧失风险。噻吗洛尔是一种局部非选择性β-受体阻滞剂[36]，对于浅表血管瘤，用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液(每次剂量两滴)或凝胶制剂，每日两次，直接滴到血管瘤表面，会产生很好疗效[37]。目前通过直接实验来比较以上药物与普萘洛尔对IH的疗效尚未见报道。

9 小 结

目前，普萘洛尔等β-受体阻滞剂对IH的治疗方法具有革命性，让我们对IH的病理生理学和发病机制有了新认识。虽然普萘洛尔还没有被美国FDA正式批准用于治疗IH，但普萘洛尔对IH疗效是显著的，但仍需要更多的研究来阐明其作用机理，确定最佳治疗剂量、治疗时间和安全性，以及确定停药后是否存在复发的风险。

[1]Hochman M,Adams DM,Reeves TD.Current knowledge and management of vascular anomalies,Ⅱ:malformations[J].Arch Facial Plast Surg,2011,13(6):425-433.

[2]Chang LC,Haggstrom AN,Drolet BA,et al,Hemangioma Investigator Group.Growth characteristics of infantile hemangiomas:implications for management[J].Pediatrics.2008,122(2):360-367.

[3]Janmohamed SR,Madern GC,de Laat PC,et al.Educational paper: therapy of infantile haemangioma--history and current state(partⅡ) [J].Eur J Pediatr,2015,174(2):259-266.

[4]Georgountzou A,Karavitakis E,Klimentopoulou A,et al.Propranolol treatment for severe infantile hemangiomas:a single-centre3-year experience[J].Acta Paediatr,2012,101(10):e469-474.

[5]Kelly ME,Juern AM,Grossman WJ,et al.Immunosuppressive effects in infants treated with corticosteroids for infantile hemangiomas [J].Arch Dermatol,2010,146(7):767-774.

[6]Léauté-Labrèze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358 (24):2649-2651.

[7]Hartzell LD,Buckmiller LM.Current management of infantile hemangiomas and their common associated conditions[J].Otolaryngol Clin NorthAm,2012,45(3):545-556.

[8]Jinnin M,Ishihara T,Boye E,et al.Recent progress in studies of infantile hemangioma[J].J Dermatol.2010,37(11):939-955.

[9]Greenberger S,Boscolo E,Adini I,et al.Corticosteroid suppression of VEGF-A in infantile hemangioma-derived stem cells[J].N Engl J Med,2010,362(11):1005-1013.

[10]Stiles J,Amaya C,Pham R,et al.Propranolol treatment of infantile hemangioma endothelial cells:A molecular analysis[J].Exp Ther Med,2012,4(4):594-604.

[11]Chisholm KM,Chang KW,Truong MT,et al.β-Adrenergic receptor expression in vascular tumors[J].Mod Pathol,2012,25(11):1446-1451.

[12]Storch CH,Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas:insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol, 2010,163(2):269-274.

[13]Leboulanger N,Fayoux P,Teissier N,et al.Propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangioma:A preliminary retrospective study of French experience[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2010,74(11):1254-1257.

[14]Sommers Smith SK,Smith DM.Beta blockade induces apoptosis in cultured capillary endothelial cells[J].In Vitro Cell Dev Biol Anim, 2002,38(5):298-304.

[15]Itinteang T,Brasch HD,Tan ST,et al.Expression of components of the renin-angiotensin system in proliferating infantile haemangioma may account for the propranolol-induced accelerated involution[J].J Plast ReconstrAesthet Surg,2011,64(6):759-765.

[16]Truong MT,Chang KW,Berk DR,et al.Propranolol for the treatment of a life-threatening subglottic and mediastinal infantile hemangioma [J].J Pediatr,2010,156(2):335-338.

[17]Buckmiller LM,Munson PD,Dyamenahalli U,et al.infantile hemangiomas:early experience at a tertiary vascular anomalies center[J]. Laryngoscope,2010,120(4):676-681.

[18]Price CJ,Lattouf C,Baum B,et al.Propranolol vs corticosteroids for infantile hemangiomas:a multicenter retrospective analysis[J].Arch Dermatol,2011,147(12):1371-1376.

[19]Bertrand J,McCuaig C,Dubois J,et al.Propranolol versus prednisone in the treatment of infantile hemangiomas:a retrospective comparative study[J].Pediatr Dermatol,2011,28(6):649-654.

[20]Marqueling AL,Oza V,Frieden IJ,et al.Propranolol and infantile hemangiomas four years later:a systematic review[J].Pediatr Dermatol,2013,30(2):182-191.

[21]Gan LQ,Ni SL,Tan Q,et al.A retrospective study of propranolol therapy in 109 infants with infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol,2013,30(2):270-272.

[22]Glasman P,Chandna A,Nayak H,et al.Propranolol and periocular capillary hemangiomas:assessment of refractive effect[J].J Pediatr Ophthalmol Strabismus,2014,51(3):165-170.

[23]Peridis S,Pilgrim G,Athanasopoulos I,et al.A meta-analysis on the effectiveness of propranolol for the treatment of infantile airway haemangiomas[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2011,75(4):455-460.

[24]Mazereeuw-Hautier J,Hoeger PH,Benlahrech S,et al.Efficacy of propranolol in hepatic infantile hemangiomas with diffuse neonatal hemangiomatosis[J].J Pediatr,2010,157(2):340-342.

[25]Cante V,Pham-Ledard A,Imbert E,et al.First report of topical timolol treatment in primarily ulcerated perineal haemangioma[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2012,97(2):F155-156.

[26]Marqueling AL,Oza V,Frieden IJ,et al.Propranolol and infantile hemangiomas four years later:a systematic review[J].Pediatr Dermatol,2013,30(2):182-191.

[27]Chang L,Ma G,Jin Y,et al.Recurrence of infantile hemangioma after termination of propranolol treatment[J].Ann Plast Surg,2014,72 (2):173-175.

[28]Bagazgoitia L,Hernández-Martín A,Torrelo A.Recurrence of infantile hemangiomas treated with propranolol[J].Pediatr Dermatol, 2011,28(6):658-662.

[29]Cheng JF,Gole GA,Sullivan TJ.Propranolol in the management of periorbitalinfantile haemangioma[J].Clin Experiment Ophthalmol, 2010,38(6):547-553.

[30]Solomon T,Ninnis J,Deming D,et al.Use of propranolol for treatment of hemangiomas in PHACE syndrome[J].J Perinatol,2011,31 (11):739-741.

[31]Tan CE,Itinteang T,Leadbitter P,et al.Low-dose propranolol regimen for infantile haemangioma[J].J Paediatr Child Health, 2015,51(4):419-424.

[32]Zheng JW.Comment on efficacy and safety of propranolol in the treatment of parotid hemangioma[J].Cutan Ocul Toxicol,2011,30 (4):333-334.

[33]Drolet BA,Frommelt PC,Chamlin SL,et al.Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma:report of a consensus conference [J].Pediatrics,2013,131(1):128-140.

[34]Ábarzúa-Araya A,Navarrete-Dechent CP,Heusser F,et al.Atenolol versus propranolol for the treatment of infantile hemangiomas:a randomized controlled study[J].J Am Acad Dermatol,2014,70(6): 1045-1049.

[35]Pope E,Chakkittakandiyil A,Lara-Corrales I,et al.Expanding the therapeutic repertoire of infantile haemangiomas:cohort-blinded study of oral nadolol compared with propranolol[J].Br J Dermatol, 2013,168(1):222-224.

[36]Xue K,Hildebrand GD.Deep periocular infantile capillary hemangiomas responding to topical application of timolol maleate,0.5%, drops[J].JAMAOphthalmol,2013,131(9):1246-1248.

[37]Weissenstein A,Straeter A,Villalon G,et al.Topical timolol for small infantile hemangioma:a new therapy option[J].Turk J Pediatr,2012, 54(2):156-158.

Research progress of beta-blockers in the treatment of infantile hemangioma.

LI Zhong-da,PENG Zhi.Department of Orthopedics,Guangdong Medical College,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA

Infantile hemangiomas(IH)are the most common tumors of infancy,with a prevalence of approximately 4～10%of infants.Although the natural history of IH is to spontaneously involute,a significant minority of IH require therapy with the aim to prevent disfigurement,functional impairment,or ulceration.In 2008,propranolol,a non-selective beta(β)-blocker,was reported to be highly effective in treating IH.Since that time there have been more than 200 articles published regarding the efficacy and potential toxicity of β-blockers,both systemic and topical,for the treatment of IH.Based on these findings,β-blockers appear to be highly effective in treating IH and are well tolerated,though side effects have been reported.When therapy is appropriately monitored,β-blockers have been proven to be a safer and superior alternative to systemic steroids.This paper mainly reviews the treatment of IH through beta-blockers in recent years involving the mechanism,side effects,usage and dosage.

Infantile hemangioma;Beta-blocker;Propranolol;Timolol

R732.2

A

1003—6350（2016）04—0600—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.029

2015-06-25)

彭智。E-mail：pengzhibb@163.com