关于痤疮发病机制的基因多态性研究进展

陈千一，周立庆

1.中山大学中山医学院(广东 广州 510080)2.淮安市第二人民医院(江苏 淮安 223001)



关于痤疮发病机制的基因多态性研究进展

陈千一1，周立庆2

1.中山大学中山医学院(广东 广州 510080)2.淮安市第二人民医院(江苏 淮安 223001)

痤疮；基因多态性；雄激素

痤疮俗称“青春痘”，又叫“面疱”“粉刺”等，是最常见的毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病。相关研究表明患有引起雄激素升高的卵巢或肾上腺肿瘤的患者常发生痤疮。因此，雄激素水平升高是目前公认的痤疮发病原因。近年来，有关基因多态性和痤疮发病关联性的研究层出不穷[1]。本文就参与了雄激素合成及代谢过程的酶、参与皮肤固有免疫的细胞因子、雄激素受体表达的相关基因的多态性与痤疮发病相关性的研究进行了综述。

1雄激素合成代谢的基因多态性

1.12型5α—还原酶基因的V89L及TA双核苷酸序列雄激素代谢酶2型5α—还原酶活性增加，使局部双氢睾酮的合成增多，刺激皮脂腺增生，导致皮脂分泌增多。统计学结果显示[2]，V89L多态性分析，V和L等位基因的分布情况不存在统计学规律。VVVL及LL基因型在病例组与对照组中的分布差异无统计学意义，即两组中V89L的分布无差异。但是，病例组中(TA)n重复次数高于对照组。因此推测(TA)n的长度变异可能与mRNA稳定性相关，(TA)n越长，mRNA稳定性越好，转录而来的2型5α—还原酶产量越多，从而增加了2型5α—还原酶的生物学活性，增加了睾酮向双氢睾酮的转化，促进了皮脂腺的增生、皮脂的分泌，导致痤疮的发生。但是，对于该基因的V89L段的多态性与痤疮发生相关性未得到证实，从酶的体内作用途径来分析，可能原因有该错义突变，未影响到酶的结构或者未影响酶的最适pH，从而未对酶与睾酮或者酶与NADPH的结合产生影响，与酶的活性无关。

1.2CYP19A1基因的单核苷酸多态性CYP19a1为编码芳香化酶[3]的基因，如果这一序列发生变异的话，也许会导致两种激素所占比重发生变化，进一步成为痤疮发生的诱因。统计学结果显示[4]，CYPl9a1基因上位于5’框架区的rs28892002位点的等位基因以及基因型频率处于轻度和重度痤疮组中的分布情况有统计学方面的不同，这一位点CC纯合子基因型会加大我国汉族人口中成人的患病几率。其中，等位基因T属于该病症的保护性基因，能够减少患病的几率。

1.3CYP21 A2基因在人体6号染色体断臂上，编码21-羟化酶，其作用是对17-轻孕酮转化为11-脱氧皮质醇进行催化[5]。如21-轻化酶的活性降低或者失活，将直接影响糖皮质激素合成的降低，并且促使雄激素的合成。CYP21A2基因rs6464位点处于隐性遗传中，C/C基因型与中重度痤疮有着一定的关系[6]。连锁不平衡的分析中表明：CYP21A2基因中包含rs6464、rs6472两个位点等位基因，其构成的C-G单倍型和汉族痤疮有一定的关联。而处于显性时，C-G单倍型则成了形成汉族痤疮的杀手之一。

1.4CYP17基因当前，关于雄激素合成代谢途径酶的一定地域范围内的基因多态性研究也不在少数，在湖南汉族女性中，雄激素相关基因CYP17(编码的细胞色素P45017a为雄激素合成过程中的限速酶)包含三种类型的多台基因[4]，其中有A1A1、A1A2及A2A2三种。第一种是野生型基因，后两种是多态变化型基因。根据相关概念讲，如果出现等位基因A2，能够提升转录的速度，提升酶的活动程度，进而增加雄激素的合成，这一因素对女性痤疮的产生起着关键性的作用。

2　调控雄激素受体表达的基因多态性

雄激素受体基因(AR)是介导雄激素在靶细胞中发挥作用的关键物质,是配体依赖式转录调节因子。作为核受体超家族的成员，在雄激素活动中发挥重要的作用。

庞莹等通过对照寻常型痤疮患者和健康者进行病例研究发现，男性中CAG<23者相对于CAG≥23者，患痤疮几率明显上升；女性中CAG<24者相对于CAG≥24者，患痤疮几率明显上升。男性的GGN的片段长度与痤疮患病风险之间无关联，但与CAG联合考虑，出现CAG<23/GGN<23这种单倍型的频率的患者明显高于对照组[7]。男性痤疮患者中,CAG的平均重复次数为20.61,对照组中为22.07,CAG重复次数和男性痤疮患病之间存在明显关联[8]。

AR表达与青春期后女性即大于25岁的女性痤疮相关性研究发现，这类人群的痤疮发病与压力导致的肾上腺素源性雄激素持续分泌增多有密切关系[9]。因此，排除了雄激素浓度变化的影响。据研究，雄激素的受体基因为一段序列[10]，在AR基因第211位密码子(G1733A)处的E211G>A(rs6152)存在多态位点，该位点处发生的碱基的换位，使得这一人群中的痤疮病人的GA+AA基因型的表达频数明显偏低。AR基因第211位密码子A等位基因可以显著减小这一人群产生痤疮的几率[11]。

3调控皮肤固有免疫功能的基因多态性

炎症因子也是痤疮发病机制中的关键角色。其中痤疮本身炎症可以分泌多种促炎症因子，包括IL-1α、IL-8、TNF-α等[12-13]，SzabσK等人的研究显示痤疮和这些促炎因子多态性之间有密切联系[14-15]。近来基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂在痤疮发病机制中的作用逐渐被揭示，MMPs是一类分解细胞外基质成分的钙锌蛋白酶，基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是MMPs的特异性组织抑制因子。Fan等在动物模型中发现TNF-α和MMP-2水平在通过420 nm强脉冲激光治疗后降低。这与先前研究人类痤疮皮损MMP-2表达结果一致，显示MMPs可以被痤疮丙酸杆菌诱导直接增加或者通过TNF-α提高痤疮丙酸杆菌诱导增加[16]。痤疮中MMP-2活性作用成为了研究痤疮发病机制的一个引人注目的分子。

Jasson[17]等通过RT-PCR和ELISA方法来证实痤疮丙酸杆菌不同菌株在不同皮肤固有免疫的基因及蛋白水平表达，证实痤疮丙酸杆菌III型通过正调节PAR-2、TNF-α、MMP-3和TIMP-2表达有较高的促炎潜能。然而丙酸杆菌仅仅在MMP-13及TIMP-2表达有较弱的正调节，MMP-13通过其他炎症和细胞外基质重塑证实与痤疮发病机制的关联[18]。固有免疫在运作时，受体被致病因子活化模式所认出，在胞质内进行高速信号级联放大，从而加强下游靶基因，其中，相关的编码细胞因子TNF-α和IL-1等。白介素1A(IL-1A)基因定位于2ql4,该基因编码细胞因子IL-1a,是一种主要由单核细胞产生的炎症前期细胞因子,在炎症和免疫反应中起重要的调节作用。多个研究都证实细胞因子IL-1a与痤疮的发病相关。Szabo等研究发现7Z-基因+4845G/T单核苦酸多态位点与痤疮发病呈正相关,即痤疮患者皮损炎症反应的严重程度与个体携带T等位基因呈正相关[19]。

另外，NLRP3(NLRP为NOD样受体家族的亚家族之一)被越来越多的认为参与了多种感染性疾病的发病过程。有研究表明[20-21]，通过NLRP3基因单核苷酸多态性与上海地区寻常痤疮患病率关系的分析，发现痤疮组NLRP3 mRNA表达显著高于正常对照组。此外，从效应分子的角度分析，有研究[22]通过meta分析表明，TNFA-308的次等位基因A的多态性在蒙古人种中和寻常性痤疮的发病相关。因此，参与皮肤固有免疫的免疫分子的基因多态性在一定程度上关联了痤疮的发病机制。

综上所述，从血清雄激素水平检测到近几年的基因多态性研究，关于痤疮发病机制的研究已越来越深入，越来越趋向于分子层面。同时，不局限于此，基因多态性是第三代分子进行遗传的参照，它与体内多种表型的不同及药物敏感程度存在关联。

然而，目前研究成果的得出都依赖于统计学相关性分析，缺乏由表及里的深入研究。同时，目前普遍认为不良生活方式会导致痤疮，因此后续的研究中应排除样本生活方式差异对结果的影响。目前阶段的痤疮治疗还停留在纠正血清雄激素的阶段，通过拮抗其合成代谢酶的活性来达到治疗目的，但往往效果不明显且副作用较多。未来的研究，应从基因复制、转录、翻译及其细胞学效应的层面上来具体解释基因多态性如何影响机体功能，了解疾病发生重要环节的生化效应，如此一来，也能够为临床防治提供更多的突破口。

[1]杨健康.中国汉族人群重型痤疮的全基因组关联研究[D].云南大学，2014.

[2]胡雪.2型5α还原酶基因多态性与痤疮的相关性研究[D].第二军医大学，2010.

[3]刘晔.CYP19a1基因的单核苷酸多态性与中国汉族成人寻常型痤疮的关联研究[D].复旦大学,2012.

[4]Redler S,Birch M P,Drichel D.Investigation of variants of the aromatase gene (CYPl9A1) in female pattern hair loss[J].British Journal of Dermatology,2011，165(3)：703-705.

[5]孙明霞.CYP21A2基因单核苷酸多态性与汉族痤疮的关联性研究[D].复旦大学,2012.

[6]田黎明,谢红付,杨婷,等.CYP17基因多态性与湖南汉族女性青春期后痤疮的相关性研究[J].南方医科大学学报,2010,07:1590-1592.

[7]于军,杨婷,田黎明,等.雄激素相关基因CYP17多态性与囊肿型痤疮的相关性研究[J].北京医学,2011,01:45-48.

[8]Y Pang, CD He, Y Liu, et al. Combination of short CAG and GGN repeats in theandrogen receptor gene is associated with acne risk in North East China [J].JEAD,2008,22(12):1445-1451.

[9]Cappel M,Maguer D,Thiboutot D.Correlation between serum levels of insulin-like growth factor 1,dehydroepiandrosterone sulfate,and dihydrotestosterone and acne lesion counts in adult women [J].Arch Dermatol,2005,141(3):333-338.

[10]Dumont-Wallon G,Breno B.Specificity of acne in women older than 25years[J].Press Med,2008,37(4pt 1):585-591.

[11]田黎明,谢红付,杨婷,等.雄激素受体基因E211 G>A多态性与汉族女性青春期后痤疮的关联性分析[J]. 吉林大学学报(医学版),2011,01:113-116.

[12]Kim J．Review of the innate immune response in acne vulgar is：activation of Toll—like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses[J].Dermatology，2005,211(3)：193-198．

[13]Baz K，Erdal ME，Sσylemez F，et al.Association between tumor necrosis factor— alpha gene promoter polymorphism at position——30 8 and acne in Turkish patients[J].Arch Dermatol Res,2008,300(7)：371-376．

[14]SzabσK,Tax G,Kis K,et al．1nterleukin -1A+4845 (G >T) polymorphism is a factor predisposing to acne vulgaris[J].Tissue Antigens，2010,76(5)：411-415．

[15]Tasli L， Turgut S， Kacar N,et al．Insulin— like growth factor—Igene polymorphism in ache vulgaris[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2013,27 (2)：254-257．

[16]Fan X， X ing YZ， L iuLH, et al．Effects of420nmintense pulsed light in an acne animal mode1[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2013,27(9)：1 168-1 171.

[17]Jasson F,N agy I， K nol A C,et al．D ifferen t strains of P rop i—onibacteriu m acne s m odulate differen tly the cutan eou s innate im m unity[J].Exper im ental D er m atol，2013,22(9)：587-592．

[18]余贺玲，柏冰雪.基质金属蛋白酶在痤疮发病机制中的作用[J].中国麻风皮肤病杂志,2015,12:726-729.

[19]SZABO K,TAX G,KIS K,et al.Interleukin-1A +4845(G> T) polymorphism is a factor predisposing toacne vulgaris[J].Tissue antigens,2010,76(5):411-5.

[20]申晨,沈征宇,陈向东,等.NLRP3基因单核苷酸多态性与上海地区寻常痤疮患病率的关系分析[J].临床皮肤科杂志,2015(1):11-13.

[21]田黎明,王玮蓁,杨婷,等.汉族人群肝郁气滞及湿热内蕴型痤疮TLR2 Arg753Gln基因多态性分析[J].中国中西医结合杂志,2012(1):50-53.

[22]于军,杨婷,田黎明,等.汉族寻常型痤疮患者TNF-α-308 G/A基因多态性检测与分析[J].中国皮肤性病学杂志,2011(1):12-14.

责任编辑：牟冬生

江苏省卫生厅科研项目(Z201416)。

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