亚临床间质性肺疾病四例并文献复习

赵婷婷，李燕，马苗，高玉娟，徐庆庆，丁晶晶，苗立云

(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科，江苏 南京 210008)

亚临床间质性肺疾病四例并文献复习

赵婷婷，李燕，马苗，高玉娟，徐庆庆，丁晶晶，苗立云

(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科，江苏 南京 210008)

亚临床间质性肺疾病；危险因素；临床特点；急性加重

2014年美国国家心肺血液研究所(NHLBI)针对间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)进行了重新定义：是一组以细胞增殖、细胞浸润和/或纤维化为主要病理基础的异质性的、非肿瘤、非感染的肺实质性疾病[1]。该定义不再强调ILD患者必须具有临床症状和异常的呼吸音或肺功能，这主要是由于越来越多的亚临床ILD(subclinical ILD)患者被发现的缘故[1]。

所谓的“亚临床ILD”是包括有特征性放射学、生理学或某种特定病理学表现的、但个体缺乏明显症状或具有的症状与ILD本身无关的一类ILD[2]。该定义并不是对ILD进行新分类，也不是提出ILD的新概念，而是强调那些无临床症状和体征(这些并不是由于患者或者接诊的医师对疾病不认识而导致的)早期的ILD。早在约30年前就有亚临床ILD的报道[3]，但并没有被临床重视。近年来，随着胸部高分辨率CT (HRCT)的普及应用，越来越多的亚临床ILD患者被发现[4-5]。不断有文献报道胸外科手术[6-7]、放疗[8-10]甚至是成分输血[11]均可导致亚临床ILD患者出现致死性的急性加重，因此认识并重视亚临床ILD，严密观察其转归并提前处理，可能使这类患者获益。

关于亚临床ILD的临床特点、影像学特点、诱发加重因素等，国外多个杂志均给予了讨论。但国内文献还未见亚临床ILD的相关报道，因此将我们临床实践中所遇到的4例典型病例进行报道，以飨读者。

1 病例简介

1.1 病例1 患者女，59岁，办公室职员。因“背部不适1个月余”于2012年7月20日入院。患者无咳嗽、咳痰、胸闷、气喘，无畏寒、发热，无咯血。既往无长期服药及接触放射性物质史，无粉尘接触史，无吸烟史。家族中无类似疾病。查体无阳性体征。遂行胸部HRCT：两肺胸膜下磨玻璃影、细网格影(图1a)，完善血常规、血沉、C反应蛋白(CRP)、自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。肺功能检查(表1)示弥散功能占预计值的75.5%。由于该患者无不适症状，权衡治疗利弊后予以随访。1年后胸部HRCT(图1b，为避免重力坠积效应采用了俯卧位)：网格影、磨玻璃影较1年前略增多。2年后胸部HRCT(图1c)：胸膜下网格影较前略加重，肺功能(表1)通气基本正常，弥散量也较前略加重，但患者仍无临床症状，故仍予以随访。

图1 病例1胸部HRCT

表1 病例1两次肺功能结果

1.2 病例2 患者男，58岁。因“活动后气喘3个月余”于2015年6月2日入院。无特殊职业接触史，有2型糖尿病病史3年，有吸烟史10年，10支/d，已戒1年。患者2012、2013年体检查胸部CT均未提示异常，2014年6月查胸部CT提示两肺胸膜下间质性改变(图2a)，当时无不适症状，未予重视。3+个月前，患者出现活动后气喘并进行性加重，伴轻微咳嗽、咳痰、乏力，无关节痛、雷诺现象。2015年5月复查胸部CT双肺病灶较前明显增多(图2b)。入院后查体：颜面部及颈部皮肤稍发红，双下肺可闻及捻发音。查血尿粪常规及生化全套正常，CRP：17.5 mg/L；血沉：20 mm/h；自身抗体：抗核抗体HEP2/猴肝均质型1：100阳性，ENA抗SSB/La阳性，抗dsDNA抗体可疑；p-ANCA阳性；肺功能示：中度限制性通气功能障碍(MVV占预计值54%)，弥散功能轻度减退(占预计值66.1%)。唇腺活检为慢性炎症细胞浸润Ⅲ级，泪流量及角膜荧光染色均阳性。诊断继发性ILD、干燥综合征。给予泼尼松、羟氯喹治疗。目前随访中。

图2 病例2胸部CT

1.3 病例3 患者男，52岁，公务员。因“面部红斑及关节疼痛1个月”于2013年7月8日就诊免疫科。发病时有面部红斑，后双肘、背部及臀部出现红斑、丘疹，并伴肘、膝和髋关节的疼痛、活动受限，全身乏力、低热；无皮肤瘙痒、无晨僵、口腔溃疡、眼干、口干，无呼吸系统症状。住院期间患者的血常规、免疫常规、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体以及抗原谱正常；血沉、C反应蛋白、肌酶谱中谷草转氨酶、乳酸脱氢酶升高，抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体：45.4 U/L；抗环瓜氨酸抗体阴性；肌电图提示可疑肌源性损害，双腕关节X线提示月骨内可见囊性透亮区；双膝关节X线提示退行性变；超声提示关节腔积液；骨髓活检正常；皮肤活检病理提示：角化过度伴角化不全，棘层略肥厚，真皮毛细血管扩张，管周见轻度-中度淋巴-单核细胞浸润。肺功能提示轻度限制性通气功能障碍，弥散功能正常。胸部CT提示两下肺胸膜下磨玻璃影及网格影(图3a)。诊断考虑未分化结缔组织病，并给予糖皮质激素以及雷公藤治疗。因肺部病变就诊于我科，考虑患者亚临床ILD属于继发病变且没有症状，建议治疗原发病并且密切随访。2014年11月10日因“进行性梗阻感20+d”，患者就诊于某肿瘤医院，诊断为食管鳞形细胞癌Ⅲ级。胸部CT下肺胸膜下网格影更加突出(图3b)，外科考虑患者长期口服激素和免疫抑制剂，不适合手术。2014年11月17日开始给予调强放疗：食管瘤床(PTGV1 62 Gy/28 f)和锁骨上及纵隔淋巴结(CTV 50 Gy/28 f)。2015年4月15日因“进行性呼吸困难1个月”就诊。吸氧10 L/min的血气分析提示：PO252 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；PCO235 mmHg；胸部CT提示以两下肺为主的弥漫性磨玻璃影、索条影，与照射野不吻合(图3c)。给予呼吸机辅助通气，并以间质性肺炎急性加重处理，后来，患者病情仍加重，家属放弃治疗。

1.4 病例4 患者男，69岁，因“进行性梗阻感1个月”于2015年3月13日就诊。既往体健。无特殊职业接触史，有吸烟史40年，每天约2包。入院后胃镜确诊为中下段食管鳞形细胞癌。术前查体肺底可闻及捻发音。术前胸部CT提示两下肺胸膜下间隔旁肺气肿以及蜂窝肺改变(图4a、4b)。肺功能提示FVC占预计值的65%；FEV1/FVC占预计值的109%；TLC占预计值的141%；RV/TLC占预计值的165%。提示阻塞性肺气肿和亚临床间质性肺炎存在。术后第四天出现进行性呼吸困难，无发热、咳嗽、咳痰等症状。吸氧5 L/min，指脉氧可维持在90%。血常规白细胞正常，中性粒细胞75%，B型尿钠肽等正常。复查胸部CT(图4c)：右侧胸腔胃，两侧胸腔积液，下肺野受压显示不清，两肺弥漫性磨玻璃影。考虑ILD急性加重，给予糖皮质激素、对症及支持治疗后渐缓解出院。

图3 病例3胸部CT

图4 病例4胸部CT

2 讨 论

以“亚临床间质性肺疾病”、“亚临床间质性肺炎”为检索词通过万方数据库及中国知网检索中文文献，时间截至2015年10月，未见相关报道。以“subclinical interstitial lung disease”为检索词通过PubMed数据库进行检索，检索时间截至2015年10月，共检索到亚临床ILD相关文献18篇，其中有个案报道2篇，论著性文章8篇。主要集中在危险因素及加重因素两方面。

亚临床ILD是随着HRCT的普及逐渐被人们认识的疾病。由于目前尚无大规模流行病学研究，其患病率不清楚，仅在吸烟、结缔组织病(CTD)、家族性肺纤维化(FIP)人群以及外科术后的患者中有所报道，其中吸烟者患病率相对较低，在3%～8%，其他波动于11%～57%之间[2]。亚临床ILD的危险因素主要有年龄、吸烟、CTD以及FIP。关于年龄，Copley等[12]及Washko等[13]的研究发现年龄大者其肺部间质性改变更为明显，提示年龄与亚临床ILD的发生、发展有一定的关系。无症状性吸烟者HRCT上的肺间质性改变比不吸烟者更常见[5]；正在吸烟者影像学较不吸烟者或已经戒烟者严重，部分戒烟者影像学未再进展[14]，提示吸烟有促使ILD恶化趋势。

亚临床ILD的发生与吸烟量的多少以及是否正在吸烟有关[13]。CTD是继发性ILD的重要病因，包括类风湿关节炎[15]、硬皮病[16]、干燥综合征[17]等，其肺部间质性改变的发病率均较高。在FIP的家族成员中，罹患亚临床ILD者8%～22%[18-19]，并且比IPF的平均年龄小20余岁。在这些危险因素中，多数又相互影响与交叉。如在FIP人群中[18]，亚临床ILD患者的吸烟比例明显高于正常个体，并且吸烟是促使这类患者进展为IPF因素。我们报道的这4例患者年龄均大于50岁，1例为重度吸烟患者，2例为CTD患者。

亚临床ILD无明显特异性症状。捻发音是ILD的特征性体征[20-21]，而在亚临床ILD中是否存在捻发音目前亦并不是很明确,但对于高危人群，捻发音的出现则有助于亚临床ILD的诊断[22]。病例2、3均有CTD，诊断时其肺部也均可听到捻发音。实验室检查对于诊断亚临床ILD的价值不大。近年来一些新的血清学指标及基因异常的检测显示出了一定的价值。如血清MMP7(基质金属蛋白酶7)[23]，表面蛋白A、D (SP-A，SP-D)、KL-6[14]的升高与亚临床ILD相关。端粒酶基因的突变、SFTPC的突变可能与FIP有关[24-25]。因此对于高危人群进行相关分子或基因检测可能有助于亚临床ILD发现。

亚临床ILD患者的肺功能改变，在不同人群中其表现不尽相同。在对吸烟者的研究中，有亚临床ILD者其肺功能主要表现为肺总量的降低及限制性通气功能障碍，而出现阻塞性通气功能障碍的较少[13]。在FIP的相关研究中，未发现有限制性通气功能障碍的证据[18]。而在CTD中，单纯RA患者与有亚临床ILD者的肺通气功能无明显差异，但弥散量却明显下降，且肺泡-动脉血氧分压差明显增高[15]。而在上述两类患者中吸烟者的弥散下降更为明显。本次报道的4例患者，病例1表现为弥散障碍，病例2病初未行肺功能检查，有症状后表现为限制性通气功能障碍，弥散功能障碍；病例3表现为限制性通气功能障碍，而弥散正常。病例4表现为混合型通气功能障碍，弥散功能因未检测而不详。

HRCT是发现并确诊亚临床ILD的重要手段。Lederer等[26]将亚临床ILD的CT定义为肺野内高衰减区域(HAAs)的CT值界于-600 HU～-250 HU之间者。亚临床ILD的最常见的影像学表现为磨玻璃样阴影、网格影、弥漫性小叶中央型结节、蜂窝、牵拉性支气管扩张、非肺气肿样的囊腔[2]。亚临床ILD不同类型的影像学表现与预后的关系目前研究较少。Tsushima等[14]发现最常见的影像学异常为小叶间隔增厚，而不同的影像学表现中，除了小叶间隔增厚者，其他类型的改变随着时间的推移其病灶均有所增加。本研究中病例1胸部HRCT为缓慢进展，而病例2则在1年内明显进展。

亚临床ILD如何治疗目前还缺少研究。但有研究发现，术前发现合并ILD的患者，围手术期提前预处理有可能预防亚临床ILD患者术后出现急性加重[27-28]。关于亚临床ILD患者的预后和转归目前还不十分清楚。多数认为随着时间推移，大部分可保持长期稳定，但部分患者可因不同的影响因素在短期内出现急性加重，目前研究较多的导致急性加重的因素集中在胸部外科手术[6-7]和放射治疗[8-10]，并认为组织病理学提示ILD是术后发生呼吸窘迫的唯一预测因素[7]。肺部放疗也可诱发亚临床ILD急性加重。Launay等[16]对胸部肿瘤的患者行立体定位放疗(SBRT)治疗后发生放射性肺炎(RP)研究认为亚临床ILD是2～5级RP危险因素，并与5级RP的发生相关。而对于有CTD的患者比如RA，则可能缓慢进展[15]，并成为这类患者死亡的高危因素[29]。亦有因成分输血导致亚临床ILD急性加重的报道[11]。本研究中病例1无明确的基础疾病，病情基本保持稳定，病例2有干燥综合征，在1年之内逐渐进展为较典型的ILD，病例3为继发于未分化结缔组织病的亚临床ILD，因食管癌放疗诱发的急性加重并死亡，病例4则属于手术诱发加重治疗后好转。

综上所述，亚临床ILD临床上易被忽略，其诊断主要依靠HRCT。HRCT上有上述表现而无明显咳嗽、咳痰、胸闷、气喘症状者，均需警惕该疾病的发生。特别对于有危险因素的亚临床ILD患者，需密切随访，预防急性加重的发生，对于患者的预后有重大意义。

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1003—6350（2016）22—3772—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.057

2016-04-18)

苗立云。E-mail：liyunmiao462@163.com