非惊厥性癫痫持续状态临床特点及治疗现状

李松林，方 健，陈文武

河南大学第一附属医院 神经内科，河南 开封 475000



非惊厥性癫痫持续状态临床特点及治疗现状

河南大学第一附属医院 神经内科，河南 开封 475000

癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是一种以持续的癫痫发作为特征的病理状态，为神经科常见的危急重症。SE分类多样，根据发作形式可分为惊厥性癫痫持续状态(GCSE，全面性及局灶性)、非惊厥性癫痫持续状态(NCSE，失神性及精神运动性)和睡眠期电持续状态(清醒—睡眠期电持续状态及睡眠期电持续状态)。非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)在临床中表现多样，且症状、体征不具有一定的特征性表现，易与其他疾病(如抑郁症、精神病、癔症、脑炎、代谢性脑病、癫痫后状态等)混淆。近年来，随着脑电图的广泛应用，出现了不少关于非惊厥性癫痫病的报道。为增强临床医师对NCSE的认识，降低误诊率，提高患者生存质量，本文结合我院的诊断并综述了近年来国内外对NCSE诊断与治疗的研究进展。

非惊厥性癫痫持续状态；临床特征;脑电图；视频脑电图

非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)指脑电图上出现持续或反复的痫性放电，持续时间超过30 min，导致患者出现烦躁、轻微抽动等认知、行为及意识状态改变，但无明显惊厥样发作，而抗癫痫治疗后临床症状及脑电图有改善的特殊状态。非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)的发生率在成人SE中为25%～50%[1]，在有严重基础疾病或神经系统疾病的儿童中发生率为10%～35%[2-3]，所以，越来越多地被临床关注。

1　病因

NCSE的病因复杂，比如原发性中枢神经系统功能障碍(如脑外伤、脑血管病、脑炎及肿瘤等)、代谢紊乱或系统性疾病(如低血糖等)。继发性常见于癫痫患者，不适当地停用抗癫痫药物、不规范服用抗癫痫药物或者癫痫控制不佳均可引起NCSE。在NCSE病例中，15%～40%出现在惊厥性癫痫持续状态后[4]，8%见于蛛网膜下腔出血[4]，8%～10%见于昏迷患者[5]。因此，NCSE也可能是昏迷的一种独立病因，建议对不能解释的昏迷患者常规行脑电图检查，以判断有无 NCSE。NCSE的患者群分布呈双峰趋势，大于65岁与小于1岁的人群发病率较高，而其已统计出来的发病率及死亡率估计比实际的数据要低。流行病学资料显示，NCSE的发病率为(2～20)/10万[6-7]。

2　临床表现

NCSE临床表现多样，常见为意识模糊、反应迟钝及呆滞，也有躁狂、兴奋及易激惹者，严重时表现为昏睡或者昏迷。发作时，患者生活常常不能自理，不认识家人。发作终止后，患者对发作没有记忆。发作时间可持续数小时至数天，极少数可持续月余。发作可以自行缓解，部分患者可反复发作。因此，这类患者容易漏诊，常被误诊为其他疾病(如抑郁症、精神病、癔症、脑炎及代谢性脑病等)而延误合理的治疗，造成神经系统损害，甚至发生意外伤害或事故。按国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)癫痫分类标准，NCSE分为全身性NCSE和部分性NCSE。

2.1全身性NCSE

全身性NCSE包括典型失神癫痫持续状态(absence status epilepticus，ASE)、非典型失神癫痫持续状态(atypical absence status epilepticus，AASE)及晚发ASE。流行病学资料显示，ASE占SE的1%～6%。ASE主要表现为意识状态的改变，但也有报道可见轻微的运动症状，患者可以完成进食、饮水等动作，能躲避疼痛、四处走动及对简单指令作出反应等。典型ASE常在特发性全面性癫痫的基础上发生，特别是失神发作或青少年肌阵挛癫痫。不恰当的AEDs治疗(如卡马西平)、发热、过度换气、兴奋、疲劳、月经期等均可诱发ASE，持续时间从数分钟到数天、数周不等。非典型ASE与典型ASE临床症状有时较难鉴别，但非典型ASE的意识改变程度较典型ASE患者更严重，如出现眼睑肌阵挛样抽动或口周自动症——可作为诊断非典型ASE的依据。

2.2部分性NCSE

部分性NCSE又分为简单部分性癫痫持续状态(simple partial status epilepticus，SPSE)、复杂部分性癫痫持续状态(complex partial status epilepticus，CPSE)、轻微发作的癫痫持续状态(subtle status epilepticus，SSE) 。流行病学资料显示，SPSE占癫痫持续状态9%～23%，CPSE占16%～43%[8-12]。其临床症状与大脑异常放电部位有关，可伴有不同类型精神症状。SPSE症状主要为患者的主观感觉，且通常无特异性，如听觉异常、失语、感觉异常、味觉或嗅觉改变、精神症状、自主神经症状及行为改变等。与CPSE不同的是，SPSE的患者不出现与环境接触能力的改变，意识正常[13-15]。CPSE一定会出现意识的改变，通常表现为与环境接触能力的改变，患者出现意识模糊及行为异常，如口部或手部自动症等。与SPSE相比，CPSE的痫样放电可更加广泛，通常为双侧性，这也能解释CPSE临床症状的多样性[16-17]。1984年由 Treiman 等首次提出的SSE，由GCSE发展而来，系后者治疗不充分或未治疗所引起，表现为脑电网上的痫样放电但临床上无运动性发作或仅有间断的运动性发作。所以，SSE的特征是脑电图明显痫样放电与临床无明显运动性发作的不一致。

另外，NCSE 还存在于某些特殊患者，又有学者按其疾病状态命名，如昏迷NCSE(comatose NCSE)，患者除了处于昏迷状态外没有其他明显可见的临床表现，不完全满足其他类型NCSE的特点[18]。

3　实验室检查

常规血清学检查及脑脊液检查结果无特异性，脑电图(electroencephalogram, EEG)是诊断 NCSE 的必需工具。脑电图上出现持续或反复的痫样波活动超过30 min，是NCSE的标志性特征；在使用抗癫痫药物后，临床和脑电图是否改善，也是判断 NCSE的标准之一。按照脑电图的表现，NCSE可分为两类：失神发作性癫痫持续状态，部分性发作癫痫持续状态。失神发作性癫痫持续状态的发作期脑电图为广泛3 Hz左右棘慢复合波持续发放，也包括3～4 Hz、2～3 Hz棘慢复合波和3～5 Hz慢波为主并有棘波夹杂其间等[19]。意识和行为的改变与EEG 放电有直接关系，在放电最广泛且波幅最高时， 意识和行为损伤最严重。部分性发作癫痫持续状态的发作期EEG主要以颞区或额区的各种形式的癫痫样电活动为主，持续发放或反复阵发性出现。如节律性的棘波、尖波及θ活动，可向临近区域或对侧半球扩散，或左右交替。脑电图出现异常更加支持NCSE的诊断。

对于发作间歇期就诊的患者，常规EEG不易发现异常放电，而视频脑电图(video electroencephalograph，VEEG)可使异常放电的检出率显著提高。 对于在SE发作停止后伴有意识改变超过20 min的患者，建议进行VEEG监测，因为20%的此类患者存在NCSE。在欧洲国家，大部分可疑SE患者都接受VEEG监测。这样做，既便于识别临床易漏诊的NCSE，又可以帮助临床医生判断患者对抗惊厥药物的反应及SE是否完全控制。

然而，仅依靠EEG的表现诊断NCSE还是不够的，有时还需要借助其他的检验技术。头颅影像学检查特别是核磁共振(MRI)，可为癫痫的病因学诊断提供可靠的信息。质子核磁共振波谱分析结合VEEG，可在癫痫诊断中互为补充，显著提高致痫病灶定位的准确性。

4　诊断及鉴别诊断

4.1诊断

NCSE的诊断应包括临床表现和EEG 两方面，但其临床表现不典型，EEG变化多样，且部分异常EEG与临床表现并不完全一致，所以临床诊断非常困难。Yilmaz[20]提出了以下诊断标准：①明显的持续性行为或精神改变，可伴自动症和运动现象(持续时间至少为30 min，或连续多次发作、间歇期仍有意识障碍和精神症状持续者)；②EEG显示持续性或周期性的癫痫性放电；③临床排除代谢、感染、中毒等急慢性非癫痫性脑病；④予苯二氮卓类药物后EEG和临床症状有改善。但有人发现，治疗后临床症状、EEG无改善，亦不能排除NCSE[21]。2005年Walker等[22]依据不同基础疾病所致NCSE的EEG不同表现，提出NCSE的诊断应结合患者的既往病史、临床症状和脑电图。有时苯二氮卓类药物治疗后临床症状或脑电图的改善也会有助于NCSE的诊断。既往有癫痫病史更支持NCSE的诊断，但无癫痫病史亦不能完全除外，因为，有很多患者以NCSE为癫痫的首发表现[23-24]。

4.2鉴别诊断

NCSE的诊断还需要排除其他诊断：急性卒中、炎症(如边缘叶或新皮质的炎症)、感染(如单纯疱疹病毒脑炎)、非运动Ⅸ的原发性或转移性脑部肿瘤；精神因素所致的谵妄、意识恍惚、幻觉以及心因性的假性持续状态。同时还要与癫痫发作后状态鉴别。癫痫发作后状态多在典型强直—阵挛发作后出现意识模糊，但不伴有精神症状和行为异常，且安定类药物对临床和EEG无反应等。对临床上出现相关症状的患者，要考虑NCSE的可能性，避免漏诊。

5　治疗

NCSE的治疗依临床类型和病因的不同有所区别。NCSE与GCSE相比，较少造成急性和慢性的全身系统性并发症，建议采取较GCSE相对保守的治疗(仅对麻醉药物的应用而言)。但并不意味着延迟NCSE的初始治疗。如果NCSE的诊断成立，应尽快给予AEDs。治疗前NCSE持续时间越长，终止发作的难度越大。文献[25-26]报道，典型ASE和晚发的原发性ASE患者通常可在静脉给予地西泮10 mg或劳拉西泮4 mg后停止发作。若给予前述治疗10 min后癫痫持续状态仍未终止，可再次给予相同剂量重复1次。如果发作仍未控制，则静脉应用丙戊酸25～45 mg/kg(速度为6 mg·kg-1/min)或苯巴比妥20 mg/kg(速度为50 mg·kg-1/min)[27]。因AEDs应用不当，如使用苯妥英或卡马西平所致的ASE，对初始治疗的苯二氮卓类药物往往不敏感，对此停用苯妥英或卡马西平可使之终止[28]。SPSE和CPSE对初始治疗药物的反应取决于患者既往有癫痫病史还是源于急性或进展性的全身性或中枢神经系统疾病。如果患者既往有额叶或颞叶癫痫病史，则SPSE和CPSE可能会自行终止或在静脉应用地西泮10 mg或劳拉西泮4 mg后可有效终止发作。为预防癫痫持续状态复发，可重复1次上述剂量[29]。尽管CPSE复发较为常见，但苯二氮卓类和磷苯妥英通常可以防止复发[30]。源于急性的全身或中枢神经系统的SPSE或CPSE对一线癫痫持续状态治疗药物通常表现为耐药，需要静脉应用苯巴比妥或丙戊酸[31-34]。

总之，对于ASE(发作非AEDs应用不当)、SPSE、CPSE与SSE患者，首选静脉注射苯二氮卓类药物。若发作未终止，可重复相同剂量的苯二氮卓类药物。如发作仍未控制，可静脉或肌肉注射1种AED(非苯二氮卓类)，或静脉注射另外一种苯二氮卓类。此后的选择还有静脉注射苯二氮卓类+1种AED(非苯二氮卓类)，以及静脉或肌肉注射第二种AED(非苯二氮卓类)。对于发作期AEDs应用不当所致的ASE患者，首选治疗为停用这些AEDs。

对于昏迷患者NCSE及难治性、复发性NCSE使用麻醉剂治疗，2013年中华医学会神经分会30%以上专家建议：在发作持续>60 min 后开始应用麻醉药物，如丙泊酚、戊巴比妥、咪达唑仑。NCSE的临床转归通常较好，故在静脉使用麻醉药时需谨慎。

有病例报道，使用电休克[35]或生酮饮食(ketogenicdiet，KD)[36]治疗难治性NCSE，取得了良好效果。但由于病例较少，需要更多研究来明确电休克、KD在NCSE治疗中的价值。

6　结语

由于缺乏一个统一的定义以及循证医学证明的诊断标准与治疗指南，NCSE的诊断与治疗存在着一个很大的研究空间。未来的研究方向或内容可概括为以下几个方面：①制定统一的NCSE的定义和分类以及诊断标准，协助早期诊断NCSE，以便尽快开始正确的治疗与护理；②总结出应该积极进行抗癫痫治疗的病例的EEG表现形式，使轻症者避免过度治疗；③制定病情的严重程度分级标准，探讨患者的临床表现、病理生理状态以及共患病三者的关系，对患者进行病情轻重的分层，实现分级管理；④进行更多前瞻性的多渠道的研究，总结出针对不同年龄和病因的NCSE的最好的治疗规范，指导临床医生工作；⑤研究癫痫患者发生NCSE时的神经病理改变，探讨有癫痫史的患者与没有癫痫史的患者其发生NCSE时的神经病理改变是否一致，为发作后的治疗与康复奠定基础。

[1] Magant I R, Gerbe R P, Dree S C, et al. Nonconvulsive status epilepticus[J] . Epilepsy Behav, 2008,12(4):572-586．

[2] Greiner H M, Holland K, Leach J L, et al. Nonconvulsive status epilepticus: the encephalopathic pediatric patient[J]. Pediatrics, 2012,129(3):748-755．

[3] Akman C I． Nonconvulsive status epilepticus and continuous spike and slow wave of sleep in children[J] . Semin Pediatr Neurol, 2010,17(2):155-162．

[4] Dennis L J, Claassen J, Hirsch L J, et al． Nonconvulsive status epilepticus after subarachnoid hemorrhage[J]. Neurosurgey, 2002,51(6):1136-1143．

[5] Towne A R, Waterhouse E J, Boggs J G, et al． Prevalence of nonconvulsive status epilepticus in comatose patients[J]. Neurology, 2000,54(1):340-345．

[6] Meierkord H, Hohkamp M．Non-convulsive status epilepti-cus in adults: clinical forms and treatment[J]. Lancet Neurol, 2007,6(3):329-339．

[7] Shorvon S．Status epilepticus: its clinical features and treatment in children and adults[M]. Cambridge: University Press,1994:104．

[8] Knake S, Rosenow F, Vescovi M, et al．Incidence of status epilepticus in adults in Germany: a prospective, population-based study[J]. Epilepsia, 2001,42(4):714-718．

[9] DeLorenzo R J, Hauser W A, Towne A R, et al．A prospective，population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond[J]. Virginia Neurology, 1996,46(8):1029-1035．

[10] Tomson T, Svanborg E, Wedlund J E. Nonconvulsive status epilepticus：high incidence of complex partial status[J]. Epilepsia, 1986,27(2):276-285．

[11] Vignatelli L, Tonon C D, Alessandro R．Incidence and short-term prognosis of status epilepticus in adults in Bologna[J]. Epilepsia, 2003,44(5):964-968．

[12] Coeytaux A, Jallon P, Galobardes B, et al．Incidence of status epilepticus in French-speaking Switzerland: EPISTAR[J]. Neurology, 2000,55(4):693-697．

[13] Wells C R, Abar D R, Sohmon G E．Aphasia as the sole manifestation of simple partial status epilepticus[J]. Epilepsia, 1992,33(1):84-87．

[14] Manford M, Shorvon S D. Prolonged sensory or visceral symptoms: an under-diagnosed form of OOfl-convulsive focal(simple partial)status epilepticus[J]. J Neurol Neurusurg Psychiatry, 1992,55(3):714-716．

[15] Bauer G, Dobesberger J, Bauer R, et al．Prefrontal disturbances as the sole manifestatinn of simple partial nonconvulsive status epilepticus[J]. Epilepsy Behav, 2006,8(2):331-335.

[16] Treiman D M．Delgado．Escueta A V. Complex partial status epileptieus[J]. Adv Neurul, 1983,34(1):69-81.

[17] Engel J J, Ludwig B I, Retell M．Prohmged partial complex status epilepticus: EEG and behavioral observations[J]. Neurology,1978,28(4):863-869.

[18] Maganti R, Gerber P, Drees C, et al. Nonconvulsive status epilepticus[J]. Epilepsy Behav, 2008,12(4):572-586．

[19] 刘晓燕，吴逊．临床脑电图学[M]. 北京：人民卫生出版社，2006:305-397.

[20] Yilmaz Y, Onultan O, Berber M. Nonconvulsive status epilepticus during childhood: clinical and electroencephalographic features[J]. Turk J Pediatr, 2008,50(5):449-455.

[21] Sutte R, Kaplan P W. The neurophysiologic types of nonconvulsive status epilepticus: EEG patterns of different phenotypes [J]. Epilepsia, 2013,54(6):23-27．

[22] Walker M, Cross H, Smith S, et al． Nonconvulsive status epilepticus: Epilepsy research foundation workshop reports[J]. Epileptic Disord, 2005,7(3):253-296．

[23] Dunne J W, Summers Q A, Stewart．Non-convulsive status epilepticus: 8 prospective study in an adult general hospital[J]. QJM, 1987,23(2):117-126．

[24] Halley S, McKernan A, Pang K. Non-convulsive status epilepticus: a profile of patients diagnosed within a tertiary referral centre[J]. J Neur Neurosurg Psychiatry, 2004,75(8):1043-1044．

[25] Thomas P, Beaumanoir A, Genton P, et al．De oovo absence status of late onset: report of 11 cases[J]. Neurology, 1992,42(1):104-110．

[26] Osorio I, Reed R C, Pehzer J N．Refractory idiopathic absence status epilepticus: a probable paradoxical effect of phenytoin and carbamazepine[J]. Epilepsia, 2000,41(6):887-894．

[27] Meierkord H, Hohkamp M．Non-convulsive status epilepticus in adults: clinical forms and treatment[J]. Lancet Neurol, 2007,6(2):329-339．

[28] thomas P, Vahon L, Genton P．Absence and myoclonic status epileptieus precipitated by antiepileptic drugs in idiopathic generalized epilepsy[J]. Brain, 2006,12(9):1281-1292．

[29] Tomson T, Svanborg E, Wedlund J E. Nonconvulsive status epilepticus: high incidence of complex partial status[J]. Epilepsia, 1986,27(2):276-285．

[30] Cockerell O C, Walker M C, Sander J W, et al．Complex partial status epilepticus: a recurrent pmblem[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1994,57(7):835-837.

[31] Meierkord H, Hohkamp M．Non-convulsive status epilepticus in adults: clinical forms and treatment[J]. Lancet Neurol, 2007,6(2):329-339．

[32] Meierkord H, Boon P, Engelsen B, et al．EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults[J]. Eur J Neurol, 2010,17(3):348-355.

[33] Sinha S, Naritoku D K．Intravenous valproate is well tole-rated in unstable patients with status epilepticus[J]. Neurology, 2000,55(6):722-724.

[34] Venkataraman V．Wheless J W．Safety of rapid intravenous infusion of valproate loading doses in epilepsy patients[J]. Epilepsy Res, 1999,35(2)：147-153．

[35] Coeytaux A, Jallon P, Galobardes B, et al．Incidence of status epilepticus in French-speaking Switzerland： (EPISTAR)[J]. Neurology, 2000,55(6)：693-697．

[36] Wells C R, Abar D R, Sohmon G E．Aphasia as the sole manifestation of simple partial status epileptieus[J]. Epilepsia, 1992，33(1)：84-87．

[责任编辑时红]

Non convulsive status epilepticus clinical characteristics and treatment of the status quo

Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Henan University, Henan Kaifeng 475001, China

Status epilepticus(status epilepticus，SE) is a kind of pathology with ongoing epilepsy，that is commonly happened in neurological severe cases. Classification of SE is various. According to the attack form ,SE can be divided into convulsion status epilepticus(GCSE，Comprehensive and focal)、Non convulsive status epilepticus(NCSE，Absence and psychomotor)and Stage in continuous state(Disenchant -from electricity status and stage in continuous state). Clinical manifestation is significant different in NCSE cases , so it is easy to be mixed with other diseases(Such as depression, psychosis, hysteria, encephalitis, metabolic disease, epilepsy after state, etc).In recent years, with the wide application of the electroencephalogram (EEG) and the improvement of clinical knowledge, now a lot of reports have been published about the convulsions of the epilepsy patients, the convulsion epilepsy were get more and more attention by clinician. To enhance the clinician awareness of NCSE, decrease the misdiagnosis rate, and improve the quality of survival, this article summarized the domestic and foreign researches about the progress of the diagnosis and treatment of NCSE.

non convulsive status epilepticus; clinical features; EEG; VEEG

1672-7606(2016)03-0157-05

2015-11-17

国家自然科学基金(81471174)；国家自然科学基金重点国际(地区)合作项目(81520108011)；河南省卫生厅基金项目(201303114)

李松林(1981-)男，河南杞县人，医师，从事临床神经内科诊治与科研工作。

陈文武(1964-),男,河南焦作人,主任医师,硕士生导师,从事神经系统疾病的基础和临床研究工作。

R749.1

A