1 401例甲状腺微小乳头状癌临床病理特征及中央区淋巴结转移危险因素分析*

彭琛　魏松锋　郑向前　于洋　张艳　程文元　高明



1 401例甲状腺微小乳头状癌临床病理特征及中央区淋巴结转移危险因素分析*

彭琛魏松锋郑向前于洋张艳程文元高明

摘要目的：探讨甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的临床病理特征及中央区淋巴结转移的危险因素。方法：回顾性分析2014年1月至2014年12月天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科收治的1 401例具有完整病例资料的甲状腺微小乳头状癌患者临床病理特征，应用χ2检验和多因素Logistic回归模型分析中央区淋巴结转移的危险因素。结果：临床病理特征方面，PTMC男女性别比约1：3.4，其中央区淋巴结转移率为30.5%。单因素分析显示发病年龄（χ2=14.587，P<0.01）、性别（χ2=21.636，P<0.01）、原发灶数目（χ2=35.505，P<0.01）、肿瘤最大直径（χ2=58.868，P<0.01）、肿瘤位置（χ2=8.385，P<0.05）及被膜外/腺外侵犯（χ2=26.481，P<0.01）均与中央区淋巴结转移有显著性差异。肿瘤处于甲状腺下极时，中央区淋巴结转移率最高（48.1%）。多因素Logistic回归分析显示男性、年龄<45岁、肿瘤直径>6 mm、被膜外/腺外侵犯及双侧多发癌灶为PTMC患者中央区淋巴结转移的独立危险因素。结论：具备男性、年龄<45岁、肿瘤直径>6 mm、腺外侵犯及双侧甲状腺受累等特征的PTMC患者较易发生中央区淋巴结转移，建议行预防性中央区淋巴结清扫。

关键词甲状腺癌微小乳头状癌中央区淋巴结淋巴结转移危险因素

作者单位：天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81472580，81272282，81402392）资助

甲状腺微小乳头状癌是指直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）［1］。虽然PTMC恶性程度一般较低，经规范化治疗后预后良好，但其中央区淋巴结转移率并不亚于PTC［2］。由于解剖位置及技术等因素限制，超声检查对中央区淋巴结转移的检出率并不满意［3］，部分PTMC患者术前未发现淋巴结转移但术后病理证实有转移或存在微转移现象。目前国内外对于PTMC的手术方式及中央区淋巴结的处理方式颇有争议，对于PTMC中央区淋巴结清扫的指征尚未达成共识。本研究通过对1 401例PTMC患者的临床病理资料进行回顾性分析，探讨影响PTMC中央区淋巴结转移的危险因素，以期能为此类患者选择精准的术式提供依据。

1　材料与方法

1.1病例纳入及排除标准

选取2014年1月至2014年12月首次就诊于天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科的PTMC患者为研究对象。病例纳入标准：1）初次行甲状腺癌手术；2）术后病理证实为甲状腺微小乳头状癌；3）行甲状腺腺叶切除/全切加中央区淋巴结清除术；4）具有完整临床及病理资料。病例排除标准：1）甲状腺转移癌；2）合并髓样癌等其他类型的甲状腺癌；3）多灶PTMC中存在>1 cm的癌灶。经筛选后共1 401例病例纳入此次研究。

1.2临床病理资料

本研究共纳入研究对象1 401例，其中男性302例（21.6%），女性1 099例（78.4%）；年龄11～75岁，平均年龄（46.7±9.4）岁，其中年龄<45岁648例（46.2%），≥45岁753例（53.8%）；平均肿瘤大小（0.59±0.25）cm；单侧单灶甲状腺微小乳头状癌872例（62.2%）；多灶性甲状腺微小乳头状癌529例（37.8%），其中肿瘤位于双侧腺叶（包括峡部）330例（23.6%）；943例侵出被膜或腺叶（67.3%），其中86例肿瘤侵犯颈前肌（6.1%）、33例肿瘤侵犯喉返神经（2.4%）；伴结节性甲状腺肿928例（66.2%），伴桥本甲状腺炎286例（20.4%）。中央区淋巴结转移427例（30.5%）。见表1。

1.3手术方式

全组1 401例患者均接受规范化手术治疗。手术方式分别为：1）甲状腺患侧腺叶+峡部切除+患侧中央区淋巴结清除术1 014例（72.4%）；2）全甲状腺切除+中央区淋巴结清除术387例（27.6%）。根据美国头颈外科学会2002年修订的颈部淋巴结分区，中央区淋巴结清除的范围上界为舌骨下缘，下界达胸骨上窝，外界为颈动脉鞘内侧，包括气管旁、气管前、喉前淋巴结。

1.4统计学分析

本研究采用SPSS 19.0软件进行统计学数据分析。计量资料以χ±s表示，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用非条件Logistic回归分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1影响中央区淋巴结转移的单因素分析

本研究对肿瘤最大直径进行分层分析，分别以4、5、6、7、8 mm为界进行诊断试验ROC分析，当肿瘤最大直径为6 mm时，ROC曲线下面积最大，即可把6 mm作为划分肿瘤最大直径与中央区淋巴结转移关系的临界值（OR=0.016，95%CI：0.615～0.679）。对各因素进行χ2检验，结果显示年龄、性别、原发病灶数目、肿瘤最大直径及有无被膜外/腺外侵犯对中央区淋巴结转移的影响具有显著性差异（P<0.01）。而合并桥本甲状腺炎与中央区淋巴结转移的关系比较差异无统计学意义。单因素Logistic分析显示，男性、年龄<45岁、肿瘤直径>6 mm、多灶性、双侧性及被膜外/腺外侵犯是中央区淋巴结转移的危险因素（表2）。

2.2肿瘤位置与中央区淋巴结转移的关系

单发病灶分处上极（腺体上1/3部位）、中部（腺体中1/3部位）、下极（腺体下1/3部位）和峡叶不同位置中央区淋巴结转移率分别为27.8%、22.2%、48.1%和1.8%，差异具有统计学意义（P<0.05）。当肿瘤处于腺体下极时，中央区淋巴结转移率最高，其次是上极和中部。当肿瘤为多发、癌灶位于双侧甲状腺（包括累及峡叶）时，中央区淋巴结转移率远高于单侧多病灶（71.1% vs. 28.9%），其差异具有统计学意义（P<0.01）。见表2。

表1　1 401例PTMC患者临床病理特征Table 1　Clinicopathological characteristics of 1 401 patients with papillary thyroid microcarcinoma

2.3影响中央区淋巴结转移的多因素分析

将性别、发病年龄、肿瘤是否多发、是否位于单侧腺叶、被膜外/腺外侵犯、癌灶最大直径等因素纳入Logistic回归模型分析，结果显示男性患者、年龄<45岁、肿瘤直径>6 mm、被膜外/腺外侵犯及双侧甲状腺受累是影响中央区淋巴结转移的独立危险因素（P<0.01），而原发病灶数目差异无统计学意义（P>0.05，表3）。

表2　中央区淋巴结转移的单因素分析Table 2　Univariate analyses of central compartment lymph node metastasis

表3　中央区淋巴结转移的多因素Logistic回归分析Table 3　Multivariate Logistic regression analysis of central compartment lymph node metastasis

3　讨论

近年来，由于超声诊断技术的提升以及超声引导下细针穿刺技术的广泛应用，甲状腺微小乳头状癌的检出率呈逐年上升趋势［4-5］。尽管目前普遍认为，绝大多数PTMC病程进展缓慢、预后良好，但在确诊时仍有部分患者已发生中央区甚至侧颈淋巴结转移。有报道［6］PTMC中央区淋巴结转移率为24.1%～64.1%。本次研究纳入1 401例病例，其中央区淋巴结转移率为427例（30.5%），与文献报道相近。

基于目前对PTMC患者是否需要行预防性中央区淋巴结清扫尚存争议。本研究回顾性分析大样本的临床资料，采用单因素分析得出中央区淋巴结转移的危险因素。为了消除混杂因素的影响，提高结论的可靠性，在单因素分析基础上利用多因素Logis⁃tic多元回归分析，筛选中央区淋巴结转移的独立危险因素。

本研究资料显示，男性、年龄<45岁及伴有被膜外/腺外侵犯及是PTMC患者中央区淋巴结转移的危险因素，与相关文献报道一致［6-10］。本研究中943例（67.3%）存在被膜外/腺外侵犯，其所占比例较高，分析原因主要为对于部分低危腺内型PTMC患者采取先观察的方案，未行手术治疗，导致手术的病例中病灶存在被膜外侵犯的比例较高。

肿瘤直径被认为是PTMC进展的独立危险因素，多数研究以5 mm为界限研究PTMC的生物学特性［10-11］。Zhang等［12］以肿瘤直径6 mm作为临界值，认为肿瘤直径>6 mm的PTMC是中央区淋巴结转移的独立危险因素。Lee等［13］以7 mm作为临界值，认为肿瘤直径>7 mm的PTMC侵袭性更强，更易发生腺外侵犯及淋巴结转移。本研究通过绘制ROC曲线寻找最佳临界点，通过直径评估淋巴结转移的临界值为6 mm。单因素以及多因素回归分析结果显示，甲状腺微小癌的最大直径与肿瘤的局部转移密切相关，当直径为6 mm时中央区淋巴结转移的危险性显著提高。与之前有研究［10-11］将直径5 mm作为临界值相比，本研究组认为以6 mm作为临界值更有意义。

目前癌病灶位置与淋巴结转移的关系存在争议。Wada等［14］首次提出肿瘤的位置与淋巴结转移可能存在相关性，但其结论无统计学意义。Zhang等［6］认为当肿瘤位于甲状腺上极时，中央区淋巴结转移风险降低，但侧颈淋巴结转移的风险增加。Xiang等［15］认为肿瘤位于甲状腺中部时，中央区和侧颈淋巴结转移的风险均增大。本研究根据术中所见及病理结果，将PTMC病例分为单发和多发两组分别进行单因素分析。单发的病例按照术中记录的位置分为上极、中部、下极及峡部4组，其中央区淋巴结转移率分别为27.8%、22.2%、48.1%和1.8%，差异具有统计学意义。当单发癌病灶位于甲状腺下极时，更易发生中央区淋巴结转移。而多灶PTMC，当其癌灶局限于单侧腺叶时，中央区淋巴结转移的风险低于双侧均有癌灶。此外，单因素及多因素Logstic回归分析均显示，肿瘤多发会增加中央区淋巴结转移的风险。

治疗上PTMC的病灶切除范围和淋巴结的处理存在较多争议。本研究认为，对于单发的PTMC，肿瘤位置有助于评估中央区淋巴结是否存在转移。当癌灶位于甲状腺下极，需警惕其中央区淋巴结转移的可能；男性、年龄<45岁、最大直径>6 mm、侵出腺叶及双侧腺叶受累是PTMC中央区淋巴结转移的独立危险因素。如PTMC患者具备以上特性，建议行中央区淋巴结清扫。

参考文献

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（2015-10-27收稿）

（2015-12-25修回）

（编辑：邢颖校对：孙喜佳）

彭琛专业方向为甲状腺癌基础与临床研究。E-mail：pengchen412@163.com

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Clinicopathological features and risk factors for central compartment nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 1 401 patients

Chen PENG, Songfeng WEI, Xiangqian ZHENG, Yang YU, Yan ZHANG, Wenyuan CHENG, Ming GAO
Correspondence to: Ming GAO; E-mail: gaoming68@aliyun.com
Department of Thyroid and Neck Tumor, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81472580, 81272282, and 81402392)

AbstractObjective: To determine the clinical features of papillary thyroid microcarcinoma (PTMC) and the risk factors for central compartment lymph node (CCLN) metastasis in PTMC. Methods: Data of 1 401 patients with PTMC who were treated in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2014 and December 2014 were retrospectively analyzed. Chi-square test and multivariate Logistic regression analysis were used to study the risk factors. Results: With regard to clinicopathological features, the sex ratio is 1:3.4 in patients with PTMC. CCLN metastasis affected 427 (30.5%) of the total 1 401 patients. Age (χ2= 14.587, P<0.01), sex (χ2= 21.636, P<0.01), tumor multifocality (χ2=35.505, P<0.01), tumor size (χ2= 58.868, P<0.01), tumor site (χ2=8.385, P<0.05), and extracapsular/extraglandular invasions (χ2=26.481, P<0.01) were significantly correlated with CCLN metastasis. For patients with a solitary primary tumor, tumor location in the lower third of the thyroid lobe was associated with a higher risk of CCLN metastasis (48.1%). The male gender, age <45 years, tumor size >6 mm, extracapsular spread, and tumor bilaterality were independently correlated with CCLN metastasis. Conclusion: A prophylactic neck dissection of the central compartment must be considered particularly in male PTMC patients with age <45 years, tumor size > 6 mm, extracapsular spread, and tumor bilaterality.

Keywords:thyroid neoplasms, papillary microcarcinoma, central compartment lymph node, lymphatic metastasis, risk factors

作者简介

通信作者：高明gaoming68@aliyun.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.2016.03.187