我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读

费菲　赵海　曲莉莉

北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心主任郭卫教授率课题组历经十余年，建立了全身各不同部位原发恶性骨肿瘤的规范化切除及功能重建方法，取得了系列成果，为6000余例患者成功保留了肢体功能。他开创性地解决了骨盆肿瘤整块切除及骨盆环重建、儿童保肢、骶骨肿瘤整块切除等世界性难题；在提高肿瘤治愈率的同时，最大限度地保留了患者的术后功能，显著提高了患者的生活质量。

郭卫团队承担的研究项目“原发恶性骨肿瘤的规范化切除及功能重建系列研究”论文被美国《NCCN骨肿瘤治疗指南》引用。国际首创一期后路全骶骨切除术式，大大缩短了手术时间，降低了手术风险。论文发表于国际知名的脊柱外科杂志《脊柱》（Spine）。课题组应用低位腹主动脉阻断技术辅助完成骶骨肿瘤切除，该技术的应用使手术出血由原先的平均1万毫升降至1500毫升，大大降低了术中输血量，取得了很大的社会效益，并荣获2014年国家科技进步二等奖。

日前，郭卫教授回顾了国内恶性骨肿瘤化疗的情况。近 20 年来，恶性骨肿瘤的治疗取得了很大进步，在很大程度上，这是由于化疗的开展及逐渐完善，特别是新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy）的应用。以骨肉瘤、尤文肉瘤为代表的恶性骨肿瘤，在开展化疗之前其主要治疗是截肢或局部广泛切除和足量的放疗，这些治疗常导致患者的终身残疾，生存率不足 20%，且局部复发率高。直到在治疗中增加了辅助化疗，其预后才有了实质性的提高。

肿瘤化疗的原则和方法来自于大量的临床实践，它们经历了如下阶段：最初的单药辅助化疗→多种药物的联合化疗及最大耐受剂量（剂量-强度）的化疗应用→临床出现转移性病变时的化疗（辅助化疗）应用→先于其他治疗的化疗（新辅助化疗）应用。

北京大学人民医院骨肿瘤科谢璐 郭卫——

在前面的报道中，我们已经介绍了肿瘤的细胞信号通路，下面我们来谈谈药物，首先从骨肉瘤研究最多的小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼（sorafenib）说起。索拉菲尼主要是两种——Raf亚型激酶及VEFGR抑制剂。

Rizzoli发表在2011年《肿瘤学年鉴》（Annals of oncology）上的这篇文章虽然只有35例患者入组，但对二线骨肉瘤治疗来说，已可谓是一座里程碑。但是主要作用于细胞膜表面的受体抑制剂有一个问题，即容易出现耐药。这时，我们想到磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，是通过对细胞内哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的下游靶点进行抑制，可以进一步以自噬、脂质代谢、抑制血管生成等过程抑制肿瘤发生，并促进肿瘤细胞凋亡。

在2013年《临床癌症研究》（Clincial cancer research）发表的一篇文章里，研究者Grignani谈到索拉菲尼在体内骨肉瘤细胞系有抗肿瘤作用，但作用时间较短暂，并探讨了其耐药机制。他提出索拉菲尼治疗后，mTOR复合物1信号通路减少了，但mTOR复合物2 却增加了。而联合使用索拉菲尼和mTOR受体抑制剂后，mTORC1和mTORC2均得到抑制，使细胞抗生殖和促进凋亡作用得到增强，肿瘤生长受损，加强了抗血管生成的作用，减少了迁移和转移能力，因此提出mTOR复合物2的增加是索拉菲尼治疗的逃逸点，联合使用索拉菲尼和依维莫司能增加抗肿瘤效果。

此后2015年Grignani再次在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet oncology）发表了Ⅱ期临床试验，2011～2013年38例患者入组，4个月无进展生存率（PFS）约为56%，6个月无进展生存率为45%，但因毒副作用较大，66%的患者减少药量或中断治疗。多见的毒副作用依次为手足皮肤反应、皮疹、血小板减少和口腔黏膜溃疡等。

慢性粒细胞性白血病的患者多数均出现9号与22号染色体异位，导致Bcr-Abl融合基因的产生，该基因的蛋白产物显示有增强的酪氨酸激酶活性，该基因产生的蛋白具有非主流通路的肿瘤激活作用；而2-苯胺嘧啶（伊马替尼）被发现有潜在选择性抑制Abl和Bcr-Abl酪氨酸激酶的作用。进一步研究发现，伊马替尼还有抑制酪氨酸蛋白激酶家族成员c-KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的作用；而c-KIT和PDGFR-α出现紊乱被认为是胃肠道间质肿瘤（GIST）产生的重要原因。因此，伊马替尼对GIST的抑制，使该药物有了更广阔的应用空间。

2006年意大利研究者在《临床癌症研究》 （Clincial cancer research）发表的文章显示，通过免疫沉淀反应、蛋白质印迹法（Western blot）联合免疫组化染色，来测定31例脊索瘤患者标本中活化的PDGFR-β，PDGFR-α和KIT表达情况，PDGFR-β高磷酸化且高表达，而PDGFR-α和KIT受体表达没那么高，但也被磷酸化而激活。

这些发现均提示，伊马替尼可通过关闭以上3种膜的受体活化而产生抗肿瘤的作用。 2012年该中心开展了Ⅱ期临床试验，2004～2006年最后入组PDGF-β和或PDGFR-β阳性的50例进展期脊索瘤患者口服伊马替尼，并采用实体瘤的疗效评价标准（RECIST）和疼痛评分对临床效果进行评估。他们定义的疗效评价标准为，部分缓解（PR）为≥10%的肿瘤体积缩小，或15%的CT密度降低（静脉相），或≥15%的T2相或T1延迟相核磁信号降低（无论体积有无增大），最大的标化摄取值（SUV值）下降10%以上；疾病进展（PD）被认为是体积增加10%以及出现新的病灶，而没有PR的征象。这一研究的争议点在于，对入组的脊索瘤肿瘤负荷情况没有明确定义，以及PR的定义过于宽泛。因此，这样的临床受益结论是否真实可靠还有待验证。

这个中心进一步研究发现，当伊马替尼耐药后加用西罗莫司可让患者继续受益。该研究对10例伊马替尼耐药患者进行上游及下游mTOR通路活化情况的检测，并加用依维莫司，最后有9例入组。另外，几个作用于脊索瘤的小分子酪氨酸激酶抑制剂（比如苏尼替尼等）和索拉菲尼的作用相类似，也是广谱作用靶点。

另一类是表皮生长因子（EGF）作用的靶点，主要说明的是表皮生长因子的自分泌环如何导致肿瘤发生和发展。EGFR含4个亚型，分别是EGFR本身ErbB1（EGFR/HER1），ErbB2 （HER2/NEU）， ErbB3 （HER3）， ErbB4（HER4），配体有6个亚型。对HER家族来说，主要的信号通路为MARK通路和PI3K通路。EGFR的阻抑，既可以通过阻抑细胞膜外EGFR受体的单抗（西妥昔单抗、曲妥珠单抗），也可以通过小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制EGFR酪氨酸激酶，进而阻止信号通路的激活。厄洛替尼和拉帕替尼即为两个可逆的、选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其抑制的受体分别为1和1、2。

需要提到的是，近年来HER-2的表达情况在骨肉瘤细胞系研究中受到关注，目前它和P糖蛋白一样，暂不能作为骨肉瘤治疗过程的靶点和预后的标志。迄今开展的10余项研究因标本量小且研究不连续，得出了完全不同的结论。舒尼替尼、厄洛替尼和拉帕替尼3个药作用于脊索瘤的临床试验结果为舒尼替尼组共9例入组，厄洛替尼只有单个病例报告，而拉帕替尼组也只有18例患者入组。有的认为HER-2阳性为骨肉瘤预后差的标志，有的认为与预后不相关，还有的认为是预后良好的标志。

再来简要介绍一下肿瘤代谢通路及药物在骨的恶性肿瘤的研究。胰岛素样生长因子1（IGF-1）通路调节了许多关键的生物学行为，如发育、稳态和衰老。该通路的紊乱可导致各种疾病的发生，如肿瘤、神经退行性疾病、代谢紊乱综合征等。IGF-1 通过结合到膜受体后，使其自体磷酸化后而激活，进而磷酸化多个结合蛋白，活化两个主要的促生长的信号通路——MARK通路和PI3K通路，导致肿瘤的发生。胰岛素样生长因子是一种人体经典的循环激素，通过内分泌系统发挥作用，其既是丝裂原又是促分化因子。后续研究发现，小分子干扰RNA可直接结合于IGF-1的3非编码区而控制其表达水平。 □