补肾清热育阴汤治疗干燥综合征气阴两虚证40例

王琬茹　孔维萍　徐愿　陶庆文　阎小萍

100029　北京中医药大学研究生院[王琬茹(硕士研究生)]；中日友好医院中医风湿病科(王琬茹、孔维萍、徐愿、陶庆文、阎小萍)



·临床报道·

补肾清热育阴汤治疗干燥综合征气阴两虚证40例

王琬茹孔维萍徐愿陶庆文阎小萍

100029北京中医药大学研究生院[王琬茹(硕士研究生)]；中日友好医院中医风湿病科(王琬茹、孔维萍、徐愿、陶庆文、阎小萍)

【摘要】目的对补肾清热育阴汤治疗干燥综合征气阴两虚证的疗效进行临床观察。方法将80例干燥综合征患者随机分为治疗组40例和对照组40例，治疗组给予中药补肾清热育阴汤口服，对照组给予硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine sulfate tablets,HCQ)口服，采用Pearson χ2检验、Wilcoxon秩和检验等方法观察两组患者治疗前后临床症状及实验室指标的变化情况。结果治疗12周后治疗组患者总有效率明显优于对照组，干燥综合征疾病活动指数(EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index，ESSDAI)、中医证候积分均较前显著降低(P<0.01),口干、眼干症状显著改善(P<0.01)；且治疗组患者在血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulinM，IgM)等方面较治疗前均有明显改善(P<0.05或P<0.01)，与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论补肾清热育阴汤治疗可有效改善肾虚气阴两虚型患者口眼干症状，并可抑制免疫炎症。

【关键词】补肾清热育阴汤；干燥综合征；气阴两虚证；临床研究

干燥综合征(sjügren’s syndrome，SS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞,临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。中年女性多见，男女比例约为1∶9~1∶20，中国人群干燥综合征的患病率为0.29%~0.77%[1]。口、眼干燥为其常见的症状，但也可伴有内脏损害并出现多种临床表现。西医认为SS的发病可能与遗传、免疫、病毒感染等因素有关，针对该病的治疗多以对症处理、糖皮质激素、免疫抑制剂及外用替代疗法为主，疗效欠佳且副作用较多，患者依从性差。阎小萍教授以中药治疗干燥综合征在改善患者生活质量，调节免疫，降低复发率，避免不良反应方面具有独特的优势。

1对象与方法

1.1一般资料

选取2012年1月至2014年6月中日友好医院中医风湿病科门诊及住院治疗的SS患者80例，随机分为治疗组和对照组各40例。治疗组男性3例,女性37例,年龄29~70岁，平均(52.47±11.54)岁,病程1~204月,平均(53.25±58.76)月；对照组男性1例,女性22例,年龄21~70岁,平均(46.83±13.92)岁,病程8~240个月,平均(74.51±62.15)月。两组患者性别构成、年龄、病程分布差异均无显著性(P>0.05)。

1.2病例纳入标准和排除标准

1.2.1纳入标准西医诊断符合2002年SS国际分类标准[2]，中医诊断参照《实用中医风湿病学》[3]，选取符合气阴两虚证辨证标准，即主症：口干，眼干，或见咽干，干咳少痰，吞咽干涩。次症：头晕耳鸣，五心烦热，腰膝酸软，夜尿频数，或见神疲乏力，心悸气短，食少纳呆，大便溏泄。舌淡少苔，或舌红少苔或裂纹，脉细数或细弱。

1.2.2排除标准有严重血液、肝、肾、心脑血管系统损害、肺纤维化等病变者；怀孕、哺乳期妇女；对本研究药物成分过敏者；眼底检查视网膜病变者。

1.3治疗方法

1.3.1治疗组给予补肾清热育阴汤，基本药物组成：生地黄10 g、山茱萸12 g、生山药15 g、茯苓20 g、牡丹皮10 g、泽兰15 g、泽泻15 g、生甘草10 g、淡竹叶10 g、元参10 g、天麦冬各12 g、天花粉15 g、青风藤20 g、砂仁10 g。加减：伴见低热、五心烦热、口眼干燥甚等，偏于虚热者，加知母15 g、黄柏10 g、连翘20 g、生石膏先煎25 g；伴见腰膝酸软、关节疼痛、汗出恶风等，偏于虚寒者，加骨碎补20 g、补骨脂12 g、川断20 g、桑寄生20 g、桂枝10 g、白芍10 g；口干、眼干、咽干、皮肤干燥甚，偏于阴虚液少者，加百合20 g、芦根20 g、石斛12 g。每日一剂，早晚两次分服。连续服用12周，于治疗后进行指标监测及疗效评价。

表1　中医证候积分表

1.3.2对照组给予硫酸羟氯喹(上海中西制药有限公司，生产批号：H19990263)，每日口服2次，每次200 mg。12周为1个疗程，于治疗后进行指标监测及疗效评价。

1.4疗效性观测

比较患者治疗前后中医证候积分评价、干燥综合征疾病活动指数(EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index，ESSDAI)[4]、口眼干燥分数[10 cm 水平视力目测标尺法自我评分(visual analogue scale，VAS)]：无为0分，严重为10分、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白G(immunoglobin G，IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobin A，IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobin M，IgM)等指标。

1.5中医疗效评估标准

临床痊愈：临床症状、体征消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征有所好转，证候积分减少≥30%。无效：临床症状、体征无明显改善甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.6中医证候积分表

主症：口干、眼干，均采用VAS评分，分为0～10分，0分为无口干、眼干感觉，10分为最严重的口干、眼干；

次症：主要观察患者纳呆、发热、发颐、干咳、胸闷憋气、手足心热、乏力等症，分为1～3分，具体见表1。

1.7安全性观测

血、尿常规，肝、肾功能，心电图，观测、记录与治疗药物可能有关的不良反应。

1.8统计学方法

2结果

2.1治疗前后2组中医疗效比较

治疗12周后，治疗组达到显效、有效、无效者分别为3例(7.5%)、32例(80.0%)、5例(12.5%)，总有效率为87.5%；对照组达到显效、有效、无效者分别为1例(2.5%)、21例(52.5%)、18例(4.5%)，总有效率为55.0%。两组总有效率之间比较有极显著差异(P<0.01)。具体见表2。

表2　2组SS患者临床疗效比较[n(%) ]

注： 与对照组比较，aP<0.01

2.2治疗前后ESSDAI、中医证候积分改善情况比较

治疗12周后2组ESSDAI、中医证候积分均有所下降，与治疗前比较，有显著差异(P<0.05)；且治疗组的改善程度明显优于对照组(P<0.05)。具体见表3。

表3　治疗前后ESSDAI、中医证候积分比较,分)

注： 与治疗前比较，aP<0.01，与对照组比较，bP<0.05

2.3治疗前后症状改善情况比较

治疗12周后2组口、眼干较治疗前改善，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗组的改善程度明显优于对照组(P<0.05)。具体见表4。

表4　治疗前后口眼干症状VAS评分比较±s,分)

注： 与对照组比较，aP<0.01, 与对照组同期比较，bP<0.05。

2.4治疗前后实验室指标比较

治疗12周后治疗组CRP、ESR、IgM较治疗前明显下降，差异有显著性(P<0.05)，IgG、IgA有降低趋势，但与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组有降低IgG、IgA、IgM、ESR、CRP的趋势，但均无统计学意义(P>0.05)。具体见表5。

表5　治疗前后实验室指标比较±s)

注： 与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01，与对照组比较，cP<0.05

2.5安全性检测

所有入组患者全部进行安全性检测，包括血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等，治疗过程中两组均未出现不良事件。

3讨论

干燥综合征是一种发病率相对较高的风湿免疫病，且近年来本病发病率有逐渐上升趋势，对本病的研究有较为重要的临床和社会意义。在西医治疗方面，目前针对该病的治疗争议较大，多以对症处理为主，临床上常予外用激素滴眼药、环孢A滴眼药、口服毛果芸香碱缓解眼干症状，茴三硫片缓解口干症状，短期部分患者可获良效，长期应用效果不明确，甚至可加重口眼干，患者的耐受性、依从性较差。目前尚有文献报道过一单中心小样本的羟氯喹前瞻性治疗干燥综合征的报道，认为羟氯喹可部分缓解干燥综合征患者的口眼干症状、降低红细胞沉降率和免疫球蛋白等。

干燥综合征在中医文献中无相应的病名记载，多根据其临床表现归属于“燥证”“痹症”“燥毒”等范畴，近年全国中医痹病委员会提出“燥痹”病名，将干燥综合征归属其内较为贴切，可指导临床实践[5]。本病多发于40～50岁女性，《内经》中云：“六七，三阳脉衰于上……天癸竭，地道不通。”《素问·宣明五气》云：“五脏化液，心为汗、肺为涕、肝为泪、脾为涎、肾为唾。”可见，本病主要以肝肾之阴亏虚为主，或因先天禀赋不足，或因后天失养，肝肾阴虚而发病。阴液亏虚，阴虚津亏，则燥热内生，阴虚之体，更易感受燥邪。《素问·阴阳应象大论》说：“燥胜则干。”刘河间《素问病机气宜保命集·病机论》云：“诸涩枯涸，干劲皱揭，皆属于燥。”所以，本病口、眼、皮肤、鼻、咽等一派干燥的临床表现符合燥邪致病的特点。因此，本研究团队认为肝肾阴精不足为本病之本，阴虚化热，燥热内生，燥邪等外袭为标，故拟补肾清热育阴汤，本方为六味地黄丸化裁而成，方中以生地黄、麦冬、天冬滋补肾阴为君，臣药选用山萸肉补肝养肾而涩精，山药补益脾阴，亦能固肾，佐以泽泻利水渗湿，泄肾浊，丹皮清泄虚热，凉肝而泻阴中伏火，并制山萸肉之温涩，茯苓渗脾湿，既助山药补脾，又与泽泻共泻肾浊，助真阴得复其位，并配麦冬以润肺清热，金水相生，元参以滋肾降火，天花粉清热泻火，生津止渴，以砂仁为使，防滋腻碍脾，并引药入肾。诸药合用，滋而不寒，温而不燥，滋补而不留邪，降泄而不伤正，共奏滋阴清热之效，使燥去津存，燥痹得缓。且有现代研究表明，六味地黄丸具有调节免疫、抗肿瘤及抗突变、抗衰老、降血脂、抗缺氧、抗疲劳、保肝及改善肾功能、调节内分泌、调整性激素水平等药理作用[6-9]，且有研究表明六味地黄丸可以增加SS模型小鼠的唾液流量及颌下腺指数，并显著降低SS模型小鼠血清的IFN-γ及IL-6水平，从而提示六味地黄丸可能间接地抑制了Th细胞的分化增殖，减轻炎症反应，从而改善T细胞亚群水平，即通过免疫调节来达到治疗SS的目的[10]。

干燥综合征是疑难疾病，目前中西医均缺乏治疗本病的循证医学证据，本研究采用前瞻性、随机、对照研究方法，评估补肾清热育阴法治疗本病的临床疗效和安全性，研究结果预期提高中医药治疗本病的循证医学等级，具有创新性。且在国家中医药管理局“十一五”重点专科建设项目中，经过30余全国风湿病协作单位的集体讨论，确定原发性干燥综合征的治疗难点为口干、眼干症状的改善，但是目前尚未组织难点攻关工作。本研究采用病证结合的方法，对本病治疗难点进行攻关，寻找有效的改善药物和配伍，具有创新性。

本研究证实以补肾清热育阴法治疗干燥综合征气阴两虚证疗效显著，经过12周的治疗后患者口干、眼干分数以及ESSDAI较前有显著改善，且总有效率明显优于羟氯喹对照组。实验室指标方面，治疗组ESR、CRP、IgG均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。IgA、IgM较治疗前差异无统计学意义，考虑与观察时限较短有关，可设定一定的随访时间窗，探讨补肾清热育阴汤治疗干燥综合征气阴两虚证的远期疗效情况。并可在下一步的研究中，开展动物、细胞实验，进一步探讨补肾清热育阴方治疗干燥综合征的机制。

综上，补肾清热育阴法治疗干燥综合征气阴两虚证在中医证候改善以及实验室指标方面均明显优于羟氯喹组，说明本方在提高患者生活质量、改善症状、抑制免疫炎症方面疗效确切，且无毒副作用，患者依从性好，并为中医药规范化治疗该病提供了一定指导依据。

参考文献

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[2]中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊治指南(草案)[J].中华风湿病学杂志.2003,7(7):446-448.

[3]王承德.实用中医风湿病学[M].北京：人民卫生出版社，2009.

[4]丁艳，何菁. 欧洲风湿病联盟提出新的干燥综合征疾病活动指数[J]. 中华风湿病学杂志,2010,14(8):567~568.

[5]路志正.治痹心得[C].//首届国际中西医结合风湿病学术会议.2004:30-33.

[6]吴昆仑,吴眉.六味地黄丸(汤)药理研究及临床应用新进展[J].中成药,2005,27(11):15-18.

[7]唐晓彦.六味地黄丸的药理作用分析及研究进展[J].中国实用医药,2009,4(28):233-234.

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[9]周玲生.六味地黄汤对雌性致衰模型小鼠生殖器官影响的实验研究[J].时珍国医国药,2009,20(12):3155-3157.

[10]王琼.六味地黄丸对干燥综合征模型小鼠的实验研究[J].安徽医药,2012,16(2),163-164.

(本文编辑： 禹佳)

(收稿日期：2015-03-02)

【中图分类号】R275

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.02.037

作者简介：王琬茹(1988- )，女，2012级在读硕士研究生。研究方向：中医内科学中医风湿病学。E-mail:wangwr2318@163.com通讯作者： 阎小萍(1945- )，教授，博士生导师。研究方向：中医风湿病学。E-mail:yanxiaoping1688@126.com

基金项目：北京市中医药科技提升项目(KJTS2011-18)