A型肉毒毒素治疗局灶型肌张力障碍的疗效及影响因素分析

陈玲+徐忠+尚群竺+等

[摘要] 目的 探讨A型肉毒毒素治疗眼睑痉挛（BS）、面肌痉挛（HFS）和Meige综合征的疗效及影响因素与疗效的关系。 方法 前瞻性收集在我院神经内科门诊就诊、自愿接受A型肉毒毒素局部注射治疗的HFS、BS和Meige综合征患者60例，记录其一般情况、发病年龄、病程、治疗前后的Albert和Cohen评分及效果维持时间。数据录入SPSS20.0软件进行Pearson直线相关分析。 结果 多因素回归分析显示，BS患者效果维持时间和病程呈负相关性（r=-0.677，P=0.037）；单因素分析显示，HFS患者治疗前Albert和Cohen评分越低，有效率越高（P<0.05）。 结论 BS患者病程越短，疗效越好；HFS患者症状越轻，治疗有效率越高。

[关键词] 面肌痉挛；眼睑痉挛；Meige综合征；A型肉毒毒素

[中图分类号] R746.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）26-0019-04

Analysis of efficacy and influence factors of type A botulinum toxin in treatment of focal dystonia

CHEN Ling XU Zhong SHANG Qunzhu BI Xiumei AI Qinglong

Department of Neurology， First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650032， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and the correlation between the efficacy and the influence factors of type A botulinum toxin in the treatment of blepharospasm （BS）， hemifacial spasm （HFS） and Meige syndrome. Methods Sixty patients with HFS， BS and Meige syndrome who were treated and voluntarily accepted local injection of type A botulinum toxin in the neurology outpatient department of our hospital were collected retrospectively， and their general conditions， age of onset， courses of disease， pretreatment and posttreatment albert and cohen scores and effect duration time were recorded. SPSS20.0 was used for data entry and Pearson linear correlation analysis. Results Multivariate regression analysis showed that the BS patients' effect duration time and course of disease were negatively correlated （r=-0.677，P=0.037）. Univariate analysis showed that the lower the HFS patients' pretreatment Albert and Cohen scores were， the effective rate was higher（P<0.05）. Conclusion The BS patients' course of disease is shorter， The efficacy is better. The HFS patients' symptoms are lighter， The effective treatment rate is higher.

[Key words] Hemifacial spasm； Blepharospasm； Meige syndrome； Type A Botulinum toxin

肌张力障碍（dystonia）是一种不自主、持续性的肌肉收缩引起的扭曲、重复运动或姿势异常的综合征，依据发生的部位可分为局灶型、节段型、多灶型、偏身型和全身型，其中以局灶型最为常见。在局灶型中，以眼睑痉挛（blepharospasm，BS）和面肌痉挛（hemifacial spasm，HFS）最为常见[1]。若BS合并口周、鼻旁、面下部肌肉的不自主收缩则称为口-下颌肌张力障碍（oromandibular dystonia，OMD），又称为Meige综合征或称颅面肌张力障碍[2]。尽管BS、HFS和Meige综合征有着不同的病情表现，但其共同之处在于：他们都呈慢性和逐渐进展病程，自发缓解极为罕见[1，3]。迄今还没有针对肌张力障碍的特异性治疗措施，治疗主要是对症治疗。目前认为，对BS、HFS和Meige综合征患者最好的对症治疗方法为局部注射A肉毒毒素（botulinum toxin A，BTA）[1]。最近一项根据循证医学标准进行的系统回顾得出的结论表明，BTA为原发性颅面部肌张力障碍的一线治疗[4-5]。我院自2011年起使用BTA对BS、HFS和Meige综合征患者进行局部注射治疗，获得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性收集2011年10月～2015年4月于我院神经内科门诊就诊、自愿接受BTA局部注射治疗的BS、HFS和Meige综合征患者60例。男12例（20%），女48例（80%），年龄31～86岁，平均（51.4±12.3）岁。

1.1.1 纳入标准 符合《肌张力障碍诊断与治疗指南》[6]的诊断标准；1个月前未服用过卡马西平、氟哌啶醇、安坦和氯硝安定等药物。

1.1.2 排除标准 过敏体质者、孕妇、患有急性或难以控制的疾病及严重的心、肝、肾等重要脏器功能异常者；有“严重的”头部外伤史，或者接受过大型脑外科手术者；头颅MRI或头颅CT等相关检查有脑器质性疾病的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 患者一般资料的登记 患者自愿参与，在签署知情同意书之后，登记其性别、年龄、发病年龄、病程等相关信息。

1.2.2 病情评估 所有患者治疗前均采用Albert和Cohen标准分级[7-8]进行评分分级。

1.3 治疗方法

药物：美国Allergan公司生产的BOTOX（进口药品注册证号：S20070023）4 U/ng，100 U/支；或我国兰州生物制品研究所生产的CBTX-A（国药准字S10970037）50U/（mL·支）。注射器：1 mL皮试用一次性无菌注射器。遵循个体化原则以谋求最佳疗效。患者取坐位，应用1 mL皮试注射器，27～30 G的针头，每点皮下或肌肉注射2.5 U，采用多点注射方法，严禁注入血管内，一般每个位点相隔2～4 cm。

1.4 疗效评定

采用门诊随诊或电话访视的方式，分别在治疗后1周、1个月和3个月对疗效进行评定。治疗后的疗效按Albert和Cohen标准分级来评判。痉挛程度改善至少持续2周为有效[9]，有效者记录效果维持时间；无效者疗效维持时间归为0。治疗后Albert和Cohen评分由Ⅱ～Ⅳ级降为0级者为完全缓解：由Ⅱ～Ⅳ级降为Ⅰ～Ⅱ级为明显缓解：由Ⅳ级降为Ⅲ级者为部分缓解；有效=完全缓解+明显缓解+部分缓解。无效：痉挛强度等级无变化。复发标准：完全缓解患者出现面部任何部位的肉眼可见痉挛，部分缓解患者痉挛程度加强Ⅰ级或Ⅰ级以上。在2015年5月5～10日对所有患者进行最后1次电话访视。在门诊随诊或电话访视期间，对症状复发>50%（Albert和Cohen评分判定）的患者，根据患者的要求及意愿进行重复注射治疗，重复治疗的间隔在3个月以上。

Albert和Cohen评分判定，0级：无痉挛；Ⅰ级：外部刺激瞬目运动增多；Ⅱ级：眼睑面肌轻微颤动，无功能障碍；Ⅲ级：痉挛明显，轻微功能障碍；Ⅳ级：严重痉挛和功能障碍，影响阅读、开车等。

1.5 统计学处理

对收集到的资料进行核查、修正、分组、归纳和编码输入，建立数据库。应用SPSS20.0统计软件进行简单线性分析。计数资料比较以[n（%）]表示，采用χ2检验；对符合状态分布的计量资料以（x±s）表示，采用t检验，对不符合正态分布的计量资料以中位数法表示，采用秩和检验进行单因素分析。对部分变量进行Pearson直线相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料及疗效

共收集60例患者，注射治疗次数共95次。其中，BS患者9例，HFS患者38例，Meige综合征患者13例。9例BS患者中，男5例（共注射7次），女4例，注射次数共11次，年龄33～76（55.9±15.0）岁，发病年龄30～73（52.4±15.3）岁，病程4（3.8）年；38例HFS患者中，男3例（共注射3次），女35例，注射次数共60次，年龄33～86（50.3±11.1）岁，发病年龄20～83（45.1±11.5）岁，病程5.0（2.8）年；13例Meige综合征患者中，男4例（共注射5次），女9例，注射次数共24次，年龄31～71（54.8±9.6）岁，28～67（51.5±9.4）岁，病程4（1.0）年。3组患者A型肉毒毒素治疗的疗效情况见表1。

2.2 影响疗效的相关因素分析

2.2.1 单因素分析 三组疾病根据疗效分为有效组和无效组，并对相关因素包括性别、注射前评分、注射后评分，年龄、病程、发病年龄与疗效的相关性做单因素分析显示：

BS组患者（表2）：经χ2检验得出，注射后评分越低，疗效越好（P<0.05）；性别及注射前评分与疗效无相关性（P>0.05）；经t检验得出，发病年龄与疗效无相关性（P>0.05）；经秩和检验得出，病程与疗效无相关性（P>0.05）。

HFS组患者（表3）：经χ2检验得出女性及注射前、后评分越低，有效率越高（P<0.05）；经t检验得出，年龄、发病年龄和病程与疗效无相关性（P>0.05）。

Meige综合征患者（表4）：经χ2检验得出，性别及注射前后评分与疗效无相关性（P>0.05）；经t检验得出，发病年龄与疗效无相关性（P>0.05）；经秩和检验得出，病程越短，有效率越高（P<0.05）。

表2 影响A型肉毒毒素治疗眼睑痉挛（BS）疗效的相关因素分析

注：ɑ=0.05

表3 影响A型肉毒毒素治疗面肌痉挛（HFS）疗效的相关因素分析

注：ɑ=0.05

2.2.2 多因素分析 将单因素中的年龄、发病年龄、病程和效果维持时间作Pearson直线相关性显示，HFS患者的效果维持时间与年龄和发病年龄呈正相关性（r=0.331，P=0.009；r=0.320，P=0.012），而效果维持时间和病程无相关性（P>0.05）；BS患者的效果维持时间和病程呈负相关性（r=-0.677，P=0.037），效果维持时间和年龄、发病年龄均无相关性（P>0.05）；Meige患者的效果维持时间与年龄、发病年龄和病程均无相关性（P>0.05）。

2.3 重复治疗的疗效情况

23例患者进行重复治疗，重复治疗次数为1～4次不等，疗效均与第一次相当，效果维持时间均等于或长于第一次注射的效果维持时间。

3 讨论

随机双盲对照临床试验已证实，A型肉毒毒素对BS具有显著的疗效，有效率达70%～90%，可使约50%患者重获视功能正常或接近正常[10]。据国外文献报道，约90%以上的HFS患者对A型肉毒毒素治疗有效[11]。国内文献报道，Meige综合征患者对A型肉毒毒素治疗的有效率为75%[12]。本研究的结果显示，BS、HFS和Meige综合征A型肉毒毒素治疗的有效率分别为73%、83%、87.5%，与上述研究的结果相近似。

本研究选择门诊患者作为研究对象，且由同一名医师进行诊断、注射治疗和疗效评定，从而减小了信息偏倚。由于医院药品采购的问题，研究对象所用的A型肉毒毒素制剂有两种（CBTX-A和BOTOX）。汤晓芙等[9]关于BOTOX与CBTX-A治疗运动障碍性疾病的疗法分析均表明这两种制剂的临床疗效相似，但达到相似疗效所需的剂量CBTX-A稍多大于BOTOX。我们在用CBTX-A治疗患者时，应用的剂量均较BOTOX多，以减少制剂不同对研究结果的影响。

本研究发现，在BS的患者中，A型肉毒毒素治疗的疗效与年龄、性别、发病年龄均无关，这与大多数研究[13-14]的观点一致；同时发现，病程越短，疗效越佳，这也与林顺涨等[15]关于BS的研究结论相一致，并且发现病程<3个月的患者疗效最好。为此，我们建议早期应用肉毒毒素A治疗BS，以达到更为满意的临床治疗目标。不过，在临床实践中大部分患者并未及时就医，正如在我们的研究对象中，病程均在2年以上，而病程越长疗效越差，这也就是说，临床医师对于就诊患者，应建议患者尽早就医及进行治疗。

HFS患者一般在20岁以后发病，中年人发病居多。本研究发现，HFS发病年龄越大，效果维持时间越长。从生理学角度讲，患者发病年龄越轻，周围神经血管的状况越好，血供越为丰富，疗效也就越好，所以，发病年龄与疗效的正相关性似乎缺乏生理学基础的支撑，且尚无相关的研究报道点，因而，此发现有行进一步的研究来证实。

单因素分析显示，HFS患者的症状越轻（注射前评分越低），有效率就越高。尹秀霞等[16]关于肉毒毒素治疗BS和HFS的临床疗效研究中也观察到病程短、痉挛程度轻、注射剂量精确、注射部位准确，痉挛缓解明显、疗效较好，可能与HFS的发病规律有关，因为HFS常自眼轮匝肌开始，逐渐向下半部面肌扩展，出现口角歪斜，提示病程越长，病情越重，从而要求患者必须早期治疗[17]。

此外，本研究还发现，在HFS患者中，女性患者治疗的有效率较男性患者的高，其原因推测可能与研究对象的性别比例的差距较大有关。然而，Lee等[18]比较也发现男女患病率无明显差异，只是女性的症状程度更重，这可能也导致了女性就诊率较高，从而使得临床就诊的患者中女性较多。鉴于目前尚无研究报道A型肉毒毒素治疗HFS的疗效与性别有相关性，故有待进一步的研究来证实。

本研究的单因素分析显示，Meige患者病程越短，有效率越高。但在有关A型肉毒毒素治疗Meige综合征疗效与病程的相关性研究中却并未发现这样的相关性。本研究纳入的Meige综合征病例数较少，病程与疗效是否有关联，需要行大样本的研究来证实。

本研究发现，BS、HFS和Meige综合征这三种疾病重复注射治疗的疗效与首次注射治疗的疗效等同，且效果维持时间均等于或长于首次注射治疗疗效维持时间。2001年美国眼科协会公布的Meta分析结果显示[19]，在纳入5000例BS和HFS患者的50项开放性临床研究中，疗效有效率逾90%，重复注射疗效可持续10年以上，且无明显药物不良反应。本研究的结果与此相符。

由于BS、HFS及Meige综合征的患病率均较低，再加之A型肉毒毒素的价格昂贵，这些都导致本研究的样本量有限，因此，本研究存在一定的局限性。肌张力障碍同一例患者在病程的不同阶段可能有不同的临床表现一天当中患者的状态亦可因睡眠好坏、紧张与否、姿势运动（感觉诡计）而不同，给医生及患者的认知、临床诊断造成一定的困难[20]，这也给对疗效评估结果产生了一定的影响。因而，需根据患者的临床表现制订个体化方案[21-23]以减少误差。总之，A型肉毒毒素局部注射为局限型肌张力障碍的一个有效治疗方法，症状轻时治疗、尽早治疗，以及定期重复治疗均对改善患者的病情较大的帮助。

[参考文献]

[1] Kenney C，Jankovic J. Botulinum toxin in the treat-ment of blepharospasm and hemifacial spasm[J]. J Neural Transm，2008，115（4）：585-591.

[2] 汤晓芙，王荫春. 肉毒毒素临床治疗手册[M]. 北京：人民卫生出版社，2005：78-87.

[3] Silveira-Moriyama L，Gon？觭alves LR，Chien HF，et al.Botulinum toxin A in the treatment of blepharospasm， 10-year experience[J]. Arq Neuropsiquiatr，2005，63（2A）：221-224.

[4] Bentivoglio AR，Fasano A，Ialongo T，et al. Fifteen-year experience in treating blepharospasm with Botox or Dysport：Same toxin，two drugs[J]. Neurotox Res，2009，15（3）：224-231.

[5] Albanese A，Barnes MP，Bhatia KP，et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary （idiopathic） dystonia and dystonia plus syndromes. Report by an EFNS/MDS-ES task force[J]. Eur J Neurol，2006，13（5）：433-444.

[6] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 肌张力障碍诊断与治疗指南[J]. 中华神经科杂志，2008，41（8）：570-573

[7] Jankovic，Joseph，Hallett，et al. Therapy with botulinum toxin[M]. New York ：MarcelDekker，1994：173.

[8] Ostergaard L，Fuglsang-Frederiksen A，Sjo O，et al. Quantitative EMG in cervical dystonia[J]. Electromyogr Clin Neruopgysiol，1996 Apr-May，36（3）：179-185.

[9] 汤晓芙，万新华，黄光，等. A 型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛[J]. 中华神经杂志，1999，32（3）：135-138 .

[10] Watts RL，Koller WC. Movement disorders：neurologic principles and practice[M]. New York：McGraw-Hill，1997：443-454.

[11] Frei K，Truong DD，Dressier D. Botulinum toxin therapy of hemifacial spasm：Comparing different therapeutic preparations[J]. Eur J Neurol，2006，13（Suppl 1）：30-35.

[12] 汤晓芙，万新华. A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍与面肌痉挛[J]. 中华神经科杂志，1996，29（2）：111-114.

[13] Thussu A，Barman CR，Prabhakar S. Botulinum toxin treatment of hemifacial spasm and blepharospasm：Objectiveresponse evaluation[J]. Neurol India，1999，47（3）：206-209.

[14] Scott AB，Kennedy RA，Stubbs HA. Botulinum A toxin injection as a treatment for blepharospasm[J]. Arch Ophthalmol，1985，103（3）：347-350.

[15] Xu YP，Shen J，Zhu QB，et al. Efficacy of botulinum toxin A for treatment of unilateral spasms of the eyelid and its prognosis[J]. Eur Rev Med Pharmaco，2013，17（21）：2974-2979.

[16] 阴秀霞，杨新光，朱赛林，等. 肉毒毒素治疗眼睑、面肌痉挛的临床疗效[J]. 中国实用眼科杂志，2005，23（10）：1128-1129.

[17] 史树贵，罗明奎，邵淑琴，等. A型肉毒毒素对面肌痉挛疗效的初步研究[J]. 第三军医大学学报，1999，21（12）：908-910.

[18] Lee MS，Johnson M，Harrison AR. Gender differences in benign essential blepharospasm[J]. Ophthal Plast Reconstr Surg，2012，28（3）：169-170.

[19] Jest WH，Kohl A. Botulinum toxin：Evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifaeial spasm[J].J Neurol，2001，248（Suppl 1）：21-24.

[20] 万新华. 临床实践中肌张力障碍的诊治难点[J]. 中华神经科杂志，2013，46（3）：145-147.

[21] Frei K，Truong DD，Dressler D. Botulinum toxin therapy of hemifacial spasm：Comparing different therapeutic preparations[J]. Eur J Neurol，2006，13（Suppl 1）：30-35.

[22] Rudzińska M，Wójcik M，SzczudlikA. Hemifacial spasm non-motor and motor-related symptoms and their response to botulinum toxin therapy[J]. J Neural Transm，2010， 117（6）：765-772.

[23] Defazio G，Abbruzzese G，Girlanda P，et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm：A 10-year multicenter study[J]. Arch Neuraol，2002，59（3）：418-420.

（收稿日期：2015-06-13）