高危非肌层浸润性膀胱癌的膀胱灌注治疗

余　波，张　能，黄　翔综述，付　逆，罗　旭审校（遵义医学院附属医院，贵州遵义563003）

高危非肌层浸润性膀胱癌的膀胱灌注治疗

余波，张能，黄翔综述，付逆，罗旭△审校（遵义医学院附属医院，贵州遵义563003）

膀胱肿瘤；肿瘤侵润；膀胱灌注；卡介苗；丝裂霉素

膀胱肿瘤是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一［1］。世界范围内每年新发的膀胱移行细胞癌患者已超过336 000例，其中非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC）占75%，这其中又有约20%～25%的膀胱肿瘤侵犯到黏膜下层（T1期）［2］。NMIBC根据复发风险及预后不同可分为低危（单发的TaG1，且肿瘤直径小于3 cm）、中危（多发或复发的G1肿瘤）及高危NMIBC（多发或高复发、T1G3、Tis）［3］。统计发现，其中高危组NMIBC因其分化差，恶性程度高，具有很高的复发和进展特性，其3年复发率高达80%，进展率高达40%～60%［4］。传统观念认为高风险浅表性膀胱癌考虑早期行根治性膀胱切除术，但黄懿等［5］进行的一项回顾性研究的meta分析结果发现高危浅表性膀胱癌行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）联合卡介苗（BCG）灌注治疗与早期行根治性全膀胱切除手术比较，5年肿瘤复发率、进展率和生存率均未见明显差异。近年，国内外指南对高危浅表性膀胱癌推荐术后BCG灌注治疗，大量研究已证实，BCG膀胱内灌注对预防术后复发，治疗原位癌，防止肿瘤进展有显著疗效。但治疗过程中有近30%的患者会遭遇BCG灌注治疗的失败。对于BCG膀胱内灌注治疗失败，却又希望保留膀胱的病例则可考虑再次BCG灌注治疗或化疗药物膀胱灌注治疗。目前膀胱内灌注治疗的化疗药物发展迅速，现将其综述如下。

1　BCG膀胱灌注治疗

BCG治疗膀胱癌已经有30多年的历史［6］。传统的观点认为BCG作为一种免疫调节剂，是通过一系列复杂的免疫反应完成的［7-9］。目前也有观点认为在BCG膀胱内灌注治疗过程中包括膀胱肿瘤细胞在内的尿路上皮细胞本身也会在整个治疗过程中发挥重要的作用。虽然其作用机制却至今尚未完全研究透彻，但是BCG膀胱内灌注治疗仍然是作为高危浅表性膀胱肿瘤膀胱内灌注治疗的一线用药，并发挥着良好的治疗效果［10-11］。在一些大规模患者随访调查中发现TURBT术后BCG灌注治疗较单独行TURBT可降低约50%复发的概率，虽然其中仍有将近50%的患者会在5年内再次复发［12］。在治疗过程中相当一部分患者因为各种原因不能耐受BCG治疗或出现BCG治疗后早期复发或进展，通常称之为BCG治疗失败。2005年国际共识小组对BCG治疗T1期膀胱癌失败的判断提供了一个参考标准：（1）BCG治疗无法耐受，BCG进行膀胱内灌注后会出现不良反应：局部不良反应最常见，如膀胱刺激症状、关节疼痛等；全身不良反应如乏力、发热等不适，甚至有部分患者对BCG产生过敏性反应。（2）BCG治疗复发，患者在6个月后开始出现新肿瘤（12个月内出现为早期复发，12～24个月出现为中期复发，24个月以后出现为晚期复发）。（3）BCG治疗抵抗，患者在BCG治疗期间疾病持续存在或者肿瘤在3个月内即出现复发。（4）BCG治疗无效，患者在BCG治疗期间疾病持续恶化，肿瘤复发、分期、分级升高等［13］。欧洲泌尿外科学会（EAU）在2013年NMIBC治疗指南中提出了除BCG不良反应以外的3条诊断BCG治疗失败的标准：（1）随访过程中发现肿瘤进展出现肌层浸润；（2）在3个月及第6个月的随访中都出现了高级别非浸润性膀胱肿瘤；（3）尽管开始反应良好的病例发现高级别、多数量以及原位癌的出现［14］。2013年EAU指南强烈推荐BCG治疗失败的患者早期行全膀胱切除术［4］，但目前无有力证据证明早期全膀胱切除对生存时间有延长。全膀胱切除术虽然可以提供较为准确的临床诊断，可以切除病灶及周围淋巴结，可以简化术后的随访工作，但是手术治疗可能会带来的围术期的死亡率、生活质量下降及医疗行为中的过度治疗等问题［15］。对于那些不愿意手术治疗或失去手术条件的患者，后续的药物灌注治疗或许是降低其复发和进展风险的最有效方式。过去30年，免疫治疗已经取得一定的进展，近10年来出现的膀胱灌注化疗药物也展现了不错的应用前景。

2　传统的膀胱灌注化疗药物

2.1丝裂霉素C（MMC）MMC是目前研究最透彻、使用最广泛的膀胱灌注药物。其作用机制是：烷基化的药物破坏DNA的形成，起到抑制细胞复制的作用［16］。因为其耐受性及其抗肿瘤作用的稳定性，MMC被认为是膀胱灌注治疗的重要药物并被广泛应用于浅表性膀胱癌行 TURBT术后的膀胱灌注化疗中，常作为低、中危NMIBC的一线膀胱灌注化疗药物。2007年的美国泌尿外科学会（AUA）指南推荐使用单独的环磷酰胺作为膀胱癌术后即刻灌注的药物，以减少NMIBC术后复发和进展的风险。与此同时，相关文献报道其对高危NIMBC也有不错的疗效，Malmström等［17］在261例膀胱肿瘤患者的随机对照试验中，通过比较研究BCG灌注治疗及MMC灌注治疗对NIMBC术后患者复发的影响，结果发现，MMC灌注治疗对于BCG灌注治疗失败的患者可带来一定的积极作用。另一组试验通过对短期BCG灌注治疗、短期MMC灌注治疗，以及MMC维持治疗三组膀胱肿瘤术后的患者无瘤生存率进行比较。发现MMC的维持灌注治疗明显减少了其复发和进展的风险。同时也发现长期的MMC维持治疗，并未明显增加患者的不良反应发生率［16］。除了单独的MMC持续膀胱灌注，MMC与其他化疗药物的联合应用也是治疗高危浅表性膀胱癌的可行选择，Lightfoot等［18］在一组包含47例高危浅表性多中心膀胱灌注治疗的研究中发现，MMC联合吉西他滨行序贯灌注治疗的长期随访者1、2年的完全缓解率分别为68%、48%。中位复发时间为9个月。其中14例患者（30%）在为期26个月的中位随访时间里未出现复发（6～80个月）。期间只有10例患者最后选择行根治性手术治疗。上述研究结果说明MMC联合吉西他滨的序贯膀胱灌注治疗可增强抗肿瘤效果，且未出现严重的并发症。

2.2蒽环类药物蒽环类药物以表柔比星和吡柔比星常用于浅表性膀胱癌的灌注治疗。表柔比星膀胱灌注的有效性好，毒性反应轻微，全身吸收少，常用于膀胱肿瘤的术后即刻灌注治疗，但长期维持治疗并不推荐，相关文献报道提示表柔比星对低危及中危险的浅表性膀胱肿瘤效果较好，但对高危的浅表性膀胱肿瘤效果尚不确切。戊柔比星（valrubicin）是多柔比星的一个半合成同系物，属于水溶性蒽环类抗生素。其作用机制是在分子水平上阻止细胞核内的核苷与核酸结合形成核糖核苷酸，进而抑制细胞的复制与增殖。戊柔比星为膀胱灌注治疗的二线药物，较少用于低危及中度危险的浅表性膀胱肿瘤。相关文献报道均显示其用于高危浅表性膀胱肿瘤有不错的效果。2000年，Steinberg等［19］在关于戊柔比星对原位癌在内的BCG灌注治疗耐受患者的有效性和安全性的一项多中心非随机试验的调查研究中发现，戊柔比星用于BCG灌注治疗复发的膀胱原位癌患者有效且耐受性较好。该研究包括90个两种以上膀胱灌注治疗失败的患者，试验中对每一位患者行800 mg戊柔比星持续灌注治疗，结果在最初的随访治疗中约21%的患者得到了完全缓解。Dinney等［20］报道的一组对高危膀胱肿瘤行戊柔比星膀胱灌注的80例患者的长期随访治疗中提示：18%的患者可以得到完全缓解，且受试者在随访过程中发现其1年和2年的无瘤生存率分别是10%和4%。许多临床实验表明，戊柔比星对降低高危膀胱肿瘤的复发和进展是有效果的，其优点在于，尽管较大剂量的膀胱内灌注，戊柔比星仍然不会带来全身性的毒副作用。其局部的尿路刺激症状，也能被大多数患者所耐受［21］。

3　新型膀胱灌注化疗药物

3.1吉西他滨吉西他滨（gemcitabine，GEM）是抗肿瘤代谢的新型化疗药物，化学结构为核苷类似物，抗肿瘤效应是通过干扰肿瘤细胞 DNA的合成来实现的。Shelley等对吉西他滨膀胱灌注化疗效果的荟萃分析显示吉西他滨可能比丝裂霉素C抗癌效果更好，不良反应更轻；对中危的NMIBC患者吉西他滨和卡介苗灌注治疗的效果相当，对高危的NMIBC患者效果差于卡介苗灌注治疗。但相关研究发现吉西他滨对卡介苗耐药的患者有效果。Mohanty等［22］对35例BCG治疗失败的患者进行研究，在TURBT术后2周开始行吉西他滨2 000 mg膀胱内灌注，每周1次，连续6周。中位随访时间18个月，21例（60.0%）患者无复发，11例（31.4%）患者出现表浅肿瘤复发，3例（8.75%）患者出现肌层浸润（肿瘤进展）。平均肿瘤复发时间和进展时间分别为12个月和16个月。在灌注治疗过程中患者耐受性良好，无严重毒副反应。上述研究结果说明吉西他滨是BCG治疗失败的NMIBC可选择的保守治疗方式，虽然其远期疗效及肿瘤进展率的控制效果目前尚缺乏高质量的临床证据，但研究显示对于复发或难治性膀胱癌患者，吉西他滨膀胱灌注能有效控制肿瘤术后短期复发，是一种新的具有广阔临床应用前景的膀胱灌注治疗药物。目前，吉西他滨被当作BCG治疗失败的膀胱肿瘤灌注治疗的二线药物，而且相关文献报道显示吉西他滨与MMC、表柔比星等的联合序贯膀胱灌注可降低高危非肌层膀胱肿瘤复发的风险，带来更好的预后［23-24］。吉西他滨可作为泌尿外科临床医生对NMIBC患者TURBT术后，特别是BCG灌注治疗失败患者的膀胱灌注化疗药物选择之一。

3.2多西他赛多西他赛（Docetaxcel）是紫杉醇类化疗药物的一种，在临床上被广泛应用于各种肿瘤的治疗，其作用机制是促进肿瘤细胞微管聚合，抑制微管解聚从而影响细胞内纺锤体的正常功能，使细胞有丝分裂受阻，进而导致肿瘤细胞死亡［25］。首次使用多西他赛的报道在2006年［26］，该项试验纳入研究的18例患者均为BCG膀胱灌注治疗失败患者，其中部分患者甚至为BCG再次灌注治疗失败，所有行再次TURBT患者均接受连续6周的诱导灌注，每周灌注1次。其中56%的患者在最初12周内得到了完全缓解，虽然其中44%的患者出现了轻度的局部毒性反应，但所有患者均未出现严重毒性反应及全身毒性物质吸收。而后续对起初完全缓解的10例患者进行长达9个月甚至更长时间的多西他赛维持膀胱灌注治疗的随访（中位随访13个月）中发现，其中6个患者仍没有出现复发的情况。Barlow等［27］将54 例BCG治疗失败的NMIBC患者纳入接受多西他赛灌注治疗的研究中，所有患者均接受连续6周，每周灌注1次的诱导灌注。对诱导灌注完全缓解的患者继续行每月一次共12个月的维持灌注。中位随访37个月，其中32例（59%）的患者对诱导灌注完全应答。完全应答的患者中的18例继续行多西他赛维持膀胱灌注治疗，最后发现行多西他赛维持灌注组和未行维持灌注组中位复发时间分别为37.5个月和19.0个月，1年和3年无复发率分别为40%和25%，而5年肿瘤相关生存率分别为85%和71%。上述研究证实多西他赛的诱导和维持灌注对BCG治疗失败的NMIBC有肯定的疗效。但紫杉醇类是脂溶性药物，使用时多需要其他溶质溶解，临床应用受到一定的限制，目前新研制的清蛋白结合型紫杉醇（Nab-紫杉醇）则不需要其他溶剂介导，而且清蛋白的参与也提高了紫杉醇抗肿瘤的效应。Nab-紫杉醇的相比于其他类型的紫杉醇类药物其主要特点是更高溶解性和更低的毒性反应。目前研究显示其对复发性NMIBC的有效率在10%～30%［28］。McKiernan等［29］对BCG治疗失败的28例膀胱癌患者纳入研究，研究对象均接受Nab-紫杉醇（500 mg/100 mL生理盐水）每周1次，连续6周的膀胱内诱导灌注治疗，并依靠膀胱镜、病理活检、细胞学、影像学等辅助检查进行评估，对于灌注敏感的患者继续依照原剂量行连续6个月，每月1次的膀胱内维持灌注治疗。其中对诱导灌注治疗有效的患者为10例，有效率达到35.7%。中位随访时间为21个月，其中67.8%的患者未出现膀胱内肿瘤复发或远处转移征象。Nab-紫杉醇全身化疗耐受性较好，主要不良反应是疼痛和乏力，并发症较轻微，多能自行缓解。目前研究显示Nab-紫杉醇是BCG难治性膀胱癌有应用前景的新型二线化疗药物，其远期疗效仍需要进一步多中心、大样本、随机对照试验来证实。

4　小　结

对于高危NMIBC患者术后首选的灌注治疗药物仍然是BCG膀胱灌注治疗，治疗过程中若出现BCG治疗失败，则需早期行根治性膀胱切除术。而对于那些失去手术机会或不愿意接受手术治疗的BCG膀胱灌注治疗失败的高危浅表性患者，再次膀胱灌注治疗或早期更换合适的膀胱灌注化疗药物将会为其带来益处。目前还没有确切的研究表明对BCG治疗失败的高危浅表性膀胱癌患者应用何种膀胱灌注药物效果更好，不同药物的组合序贯灌注也可发挥不同的治疗效果，并减轻灌注治疗的不良反应，因此对高危浅表性膀胱癌膀胱灌注治疗药物及灌注方案的进一步研究，可能帮助我们找到更合适的膀胱灌注药物及更合适的药物灌注方案并为BCG治疗失败的高危膀胱癌患者带来益处。

［1］Jacques F，Hai-Rim S，Freddie B，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

［2］Rhijn BWGV，Burger M，Lotan Y，et al.Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer：from epidemiology to treatment strategy［J］.Eur Urol，2009，56（3）：430-442.

［3］吴阶平.吴阶平泌尿外科学［M］.济南：山东科学技术出版社，2004：963.

［4］Babjuk M，Burger M，Zigeuner R，et al.EAU Guidelines on non-muscleinvasive Urothelial Carcinoma of the Bladder：Update 2013［J］.Eur Urol，2013，64（4）：639-653.

［5］黄懿，丁留成，卫中庆.T1G3期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除远期预后的Meta分析［J］.肿瘤，2013，33（10）：903-908.

［6］ Morales A，Eidinger D，Bruce AW.Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors［J］.J Urol，1976，116（2Pt2）：891-894.

［7］Ratliff TL，Ritchey JK，Yuan JJ，et al.T-cell subsets required forintrave-sical BCG immunetherapy for bladder cancer［J］.J Urol，1993，150（3）：1018-1023.

［8］Mungan NA，Witjes JA.Bacille Calmette-Guérinin superficial transitional cell carcinoma［J］.Br J Urol，1998，82（2）：213-223.

［9］ Böhle A，Brandau S.Immune mechanisms in bacillus Chalmette-Guerin immunotherapy for superficial bladder cancer［J］.J Urol，2003，170（3）：964-969.

［10］Lamn DL，Blumenstein BA，ChrismanJD，et al.Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta、T1 and carcinomain situ transitional cell carcinoma of the bladder：a randomized South-west Oncology Group Study［J］.J Urol，2000，163（4）：1124-1129.

［11］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Lamn DL.Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients withsuperfical bladder：a meta-analysis of the published results of randomize clinical trials［J］.J Urol，2002，168（5）：1964-1970.

［12］Krege S，Giani G，Meyer R，et al.A randomized multicenter trialof adjuvant therapy in superficial bladder cancer：transurethral resection only versus transurethral resection plus mitomycin Cversus transurethral resection plus bacillus Calmette-Guerin.Participating clinics［J］.J Urol，1996，156 （3）：962-966.

［13］Morales A.Long-term results and complications of intracavitarybacillus Calmette-Guerin therapy for bladder cancer［J］.J Urol，1984，132（3）：457-459.

［14］Herr HW，Dalbagni G.Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors［J］.J Urol，2003，169（5）：1706-1708.

［15］Lambert EH，Pierorazio PM，Olsson CA，et al.The increasing use of intravesical therapies for stage T1 bladder cancer coincides with decreasing survival after cystectomy［J］.BJU Int，2007，100（1）：33-36.

［16］Friedrich MG，Uwe P，Hartwig S，et al.Long-termintravesical adjuvant chemotherapy further reduces recurrence ratecompared with short-term intravesical chemotherapy and shorttermtherapy with Bacillus Calmette-Guerin（BCG）in patientswith non-muscle-invasive bladder carcinoma［J］. Eur Urol，2007，52（4）：1123-1130.

［17］Malmström PU，Wijkstrom H，Lundholm C，et al.5-year followupof a randomized prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma.Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group［J］.J Urol，1999，161（4）：1124-1127.

［18］Lightfoot AJ，Breyer BN，Rosevear HM，et al.Multi-institutional analysis of sequential intravesical gemcitabine and mitomycin C chemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer［J］.Urol Oncol，2014，32（1）：35.e15-9.

［19］Steinberg G，Bahnson R，Brosman S，et al.Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractorycarcinoma in situ of the bladder.The Valrubicin Study Group［J］.J Urol，2000，163（5）：761-767.

［20］Dinney CPN，Greenberg RE，Steinberg GD.Intravesical valrubicin in patients with bladder carcinoma in situ and contraindication to or failure after bacillus Calmette-Guérin［J］.Urol Oncol，2013，31（8）：1635-1642.

［21］Dalbagni G，Russo P，Sheinfeld J，et al.Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder［J］.J Clin Oncol，2002，20（15）：3193-3198.

［22］Mohanty NK，Nayak RL，Vasudeva P，et al.Intravesicle gemcitabine in management of BCG refractory superficial TCC of urinary bladder-our experience［J］.Urol Oncol，2008，26（6）：616-619.

［23］Houghton BB，Chalasani V，Hayne D，et al.Intravesical chemotherapy plusbacillus Calmette-Guérinin in non-muscle invasive bladder cancer：asystematic review with meta-analysis［J］.BJU Int，2011，111（6）：977-983.

［24］Cho DY，Bae JH，Moon DG，et al.The effects of intravesicalchemoimmunotherapy with gemcitabine and bacillus Calmette-Guérininsuperficialbladder cancer：apreliminarystudy［J］.J Int Med Res，2009，37（6）：1823-1830.

［25］Song D，Wientjes MG，Au LS.Bladder tissue pharmacokinetics of intravesical taxol［J］.Cancer Chemother Pharmacol，1997，40（4）：285-292.

［26］McKiernan JM，masson P，Murphy AM，et al.PhaseⅠtrial ofintravesical docetaxel in the management of superficial bladdercancer refractory to standard intravesical therapy［J］.J Clin Oncol，2006，24（19）：3075-3080.

［27］Barlow LJ，McKiernan J，Benson M，et al.Long-term survivaloutcomes with intravesical docetaxel for recurrent nomuscleinvasive bladder cancer after previous bacillus Calmette-Guérinintherapy［J］.J Urol，2013，189（3）：834-839.

［28］Alex S，Scripture CD，Vuong T，et al.Comparative preclinicaland clinical pharmacokinetics of a cremophor-free，nanoparticlealbumin-bound paclitaxel（ABI-007）and paclitaxel formulated in Cremophor（Taxol）［J］.Clin Cancer Res，2005，11（11）：4136-4143.

［29］McKiernan JM，Barlow LJ，Laudano MA，et al.A phase I trial ofintravesical nanoparticle albumin-bound paclitaxel in the treatmentof bacillus Calmette-Guerin refractory nonmuscle invasive bladdercancer［J］.J Urol，2011，186 （2）：448-451.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.022

A

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（2015-09-28）