耳蜗微循环障碍和再灌注损伤与突发性耳聋的关系

余　露综述，骆文龙审校（重庆医科大学附属第二医院，重庆400010）

耳蜗微循环障碍和再灌注损伤与突发性耳聋的关系

余露综述，骆文龙△审校（重庆医科大学附属第二医院，重庆400010）

耳蜗/血液供给；再灌注损伤；听觉丧失，突发性；再灌注；再灌注损伤；耳蜗疾病

随着社会的发展，人民生活水平不断提高，突发性耳聋的发病诱因逐渐增多，诸如饮食结构改变、心理压力增大、噪音污染等因素，导致突发性耳聋近年来发病不断增加、发病年龄年轻化，严重影响患者生活质量。突发性耳聋的病因概括起来有以下9种：感染、创伤、肿瘤、免疫疾病、毒性作用、循环障碍、神经病变、代谢疾病、其他（包括应激等）。尽管病理机制还未完全阐明，并存在争议，但许多研究都表明内耳微循环障碍引起耳蜗缺血是导致突发性耳聋的重要病因，本文就此作一综述。

1　突发性耳聋的定义、预后及其病因

突发性耳聋是指突然发生的感音神经性听力损失，在72 h内发生至少连续3个频率上出现最少30 dB听力损失。突发性耳聋年发病率约（5～20）/10万人，每年大约有4 000例新增患者，尽管有32%～65%的患者有自愈倾向，但临床医师认为发病后治疗越早效果越好［1］。突发性耳聋的预后差异较大，多数学者认为与听力曲线类型、发病年龄、发病至干预时间、是否有伴随症状（眩晕、耳鸣、耳闷）等相关，与眩晕持续时间和前庭功能是否受损无关［2-6］。

目前突发性耳聋的具体病因尚不明确，各学者说法不一，发病机制主要有病毒感染学说和内耳供血障碍学说，谷氨酸盐学说认为谷氨酸盐增多可能会引起突发性耳聋［7］，此外还可能与迷路膜破裂、免疫介导和耳蜗内异常的细胞应激反应［8］等有关。但病毒入侵或感染内耳的直接证据不足，比如从迷路中分离病毒、典型的细胞病理学异常、电镜观察病毒颗粒或识别特异性病毒抗原等，还未得到证实。在突发性耳聋与血管因素的研究方面，曾有学者观察到双侧突发性耳聋是基底动脉闭塞引起脑干缺血的前驱症状［9］，近年台湾一项较大规模研究得出突发性耳聋可能与随后发生的急性心肌梗死有关［10］，可见血管因素与突发性耳聋的联系紧密。

2　耳蜗的血供及血管解剖结构

由于耳蜗位于颞骨深部，结构精细，故很难在活体上直接观察到耳蜗微血管，颞骨连续切片难以全面认识耳蜗血管解剖结构，通过血管铺片观察、微血管铸型技术可加深对耳蜗微血管的认识。迷路动脉基本是内耳的唯一供血动脉，来自椎动脉、基底动脉、小脑前下动脉或小脑后下动脉，其中小脑前下动脉约占耳蜗血流量的45%［11］。迷路动脉在其走行中虽可与颈内外动脉的分支相交通，但这些吻合支非常纤细，难以发挥侧支循环作用［12］。当这些血管阻塞或痉挛，会影响内耳供血。

2.1蜗轴的血供螺旋蜗轴动脉是迷路动脉的直接延续，为迷路动脉的终末支，位于蜗轴中央部的骨性隧道中，直径约55～60 μm。螺旋蜗轴动脉由蜗底向蜗尖行走，以一定距离逐次发出三级分支，即放射小动脉。放射小动脉分三组，外放射状动脉（形成耳蜗外侧壁微血管网，供应螺旋韧带、血管纹）、中放射状动脉（供应骨螺旋板、基底膜毛细血管）、内放射状动脉（供应螺旋器及听神经），三组动脉之间并无吻合支，表明耳蜗的血供有节段性［13-14］。

2.2骨螺旋板和基底膜的血供供应骨螺旋板的血管有中放射状动脉、集合小静脉、边缘血管（基膜血管、鼓唇血管）、螺旋缘血管。中放射状动脉在进入骨螺旋板之前，先像弹簧样盘旋数圈，Franz等［15］称其为“耳蜗小球”，再进入耳蜗各回的骨螺旋板，分出螺旋动脉。供应基底膜的血管在基底膜中向外侧行走，形成数级分支，每级分支再分为2支小血管，呈弧形排列，它们相互交通形成毛细血管网。基底膜中的血管网明显比耳蜗外侧壁的血管网稀疏［13］。耳蜗小球因为大大地延长了血管的长度，有储存血液的作用，可保证耳蜗有稳定的血供；而且延长了血管与毛细胞之间的距离，可缓冲血压，使毛细胞、内外淋巴液不受细微血压波动的影响［15］。与此同时，因耳蜗小球行走迂曲，所以血管内的血流速度较慢、血液易凝，耳蜗微循环出现供血不足。目前有许多动物实验观察了血压波动对耳蜗血流量的影响，一些学者认为耳蜗血流量随全身血压升降而增减，但也有学者认为耳蜗血流并不随血压平行波动，这说明耳蜗血流有自动调节的功能。

2.3膜蜗外壁的血供前庭阶外壁血管有放射小动脉、集合小静脉及它们的分支；鼓阶外壁的血管有集合小静脉引流外壁的血供；中阶外壁有螺旋韧带和血管纹中的血管。血管纹外侧、下方周围的血管丛组成螺旋韧带，螺旋韧带给血管纹支持。血管纹和耳蜗Corti器是听觉产生的重要结构，毛细胞电活动的动力来自血管纹。李轶等［16］通过对Atoh1条件基因敲除小鼠及Mitf基因突变小鼠两种动物模型的研究，验证血管纹的生存不需要毛细胞的支持，但毛细胞的生存需要依赖血管纹的正常功能。螺旋韧带通过组织中氧和代谢产物局部作用，使耳蜗血管舒缩，并承担调节耳蜗外侧壁血流的任务。

2.4耳蜗底周外侧壁的血供耳蜗基回终段垂直于蜗轴平面旋转，并几乎与蜗轴平行，其血供与其他各周不同，供应这部分的血管来自耳蜗主动脉、前庭蜗动脉的前庭后支，前庭蜗动脉的耳蜗支也可供应［17］。

3　循环障碍与突发性耳聋的关系论证及其机制

内耳的血供主要来自小脑前下动脉、椎基底动脉系统，目前已有大量动物实验证实内耳供血动脉阻塞对内耳血流量的影响。李学佩等［18］通过观察椎基底动脉血流阻断前后血流变化，耳蜗和前庭血流分别减少46.04ABL% 和32.47 ABL%，推断由于颅底的Willis环，使得营养内听动脉的血供来源有多个，即便完全阻断椎基底动脉或小脑前下动脉等分支，也不会造成内耳血供完全丧失。Tianying等［11］通过在显微操纵器下用微夹钳夹闭小脑前下动脉，观察到耳蜗血流量比基线下降约60%，随后逐渐增加；打开微夹钳后，耳蜗血流量很快上升至基线的160%，随后缓慢下降至基线。这种现象表明耳蜗血管系统对血压的波动表现出明显的自身调节，当血压波动在一定范围内时，耳蜗血流量无明显变化，当血压下降超过此范围时，耳蜗血流量会有一定程度的下降。说明耳蜗血管系统对灌注压变化的自身调节反应是有限的，一旦超过调节范围，耳蜗血流便不能保持相对稳定。突发性耳聋与椎-基底动脉的影像学特征关系尚不明确，有学者通过测量后循环参数：椎动脉、基底动脉直径、基底动脉弯曲度、优势椎动脉，观察到基底动脉弯曲方向与听力损失的偏侧性呈显著反相关，在其观察的121例突发性耳聋患者中，左耳听力损失比例（57.9%）大于右耳（42.1%），当右侧基底动脉弯曲时，强烈预示左耳听力损失，但其原因尚未阐明，且左、右耳听力损失是否有统计学差异也未阐述［19］。

通过头颅CT、核磁共振、血管造影等辅助检查发现，循环障碍表现为突发性耳聋的案例在临床中并不少见。10多年前就有报道称：双侧突发性耳聋患者随后出现脑干缺血症状［9］，在国内也报道过1例以双侧突发性耳聋为首发症状的基底动脉部分闭塞的病例［20］，3例双耳听力下降为首发症状的后循环多灶性梗死的病例［21］，2例以单侧突发性耳聋为前驱表现的后循环脑梗死的病例［22］。此类脑血管疾病同时伴有突发性耳聋，治疗上可从小脑前下动脉或椎动脉局部灌注溶栓药物，不但可减少全身溶栓引起的不良反应，而且能避免脑组织受到进一步损伤，并达到改善听力的效果。有学者以每2小时为1个时间段，观察了各时间段发病的突发性耳聋患者的血液流变学变化，发现4～8 h为突发性耳聋的发病高峰，与心脑血管疾病的发病高峰一致［23］，也有学者认为突发性耳聋可能是急性心肌梗死的前驱表现，有预测急性心肌梗死的作用［10］。但也有相关研究持相反观点，认为动脉粥样硬化患者的心脑血管风险评分与听力水平的关系在3个月之内没有统计学意义［19］，可能由于存在观察时间不够长、样本量不够大等混杂因素，而导致结果相悖。临床医师在诊断突发性耳聋后，无论患者是否有相关病史和致病因素，都应警惕随后可能发生重大心脑血管疾病，借助辅助检查了解心脑血管系统十分必要，可帮助临床医师评估患者基本健康状况，及时有效应对疾病的变化，避免重大心脑血管疾病发生产生不良预后。突发性耳聋也不是单纯的循环障碍疾病，它可能是全身不同疾病的同一表现。近来有台湾学者通过回顾性队列研究观察了2万多例胆石病患者，发现其罹患突发性耳聋的概率是非胆石病患者的1.42倍，推测可能是胆石病与突发性耳聋有共同的发病机制——血管和炎症因素，并认为胆石病可能是突发性耳聋的独立危险因子，建议胆石病患者如有听力障碍，应及时就医，以防延误病情［24］。

临床上循环障碍的常见原因是动脉硬化，它既可累及主干大动脉，又可累及内听动脉等小动脉，引发血栓形成。此外还有各种因素引起的内听动脉痉挛、出血、血管栓塞，以及血液黏度增加及纤维蛋白原增加、高脂血症等［25］，都会导致内耳微循环障碍、缺血缺氧。因内耳毛细胞具有高耗能、高代谢、侧支血供不足的特点，对缺氧耐受低，故内耳缺血很容易造成内耳毛细血管内皮细胞肿胀，毛细胞水肿变性、功能障碍，出现相应的听力下降、耳鸣等症状。动物实验观察到豚鼠耳蜗发生微循环障碍后5 min，耳蜗外侧壁微血管内有广泛的微血栓形成，血管内皮细胞坏死脱落；随时间推移，逐渐出现内、外毛细胞变性，血管纹、螺旋神经节细胞水肿，最终蜗管积水，血管纹、Corti器崩解，耳蜗缺血坏死［26］。当内耳持续缺血6 s时，耳蜗电位消失；当缺血超过30 min时，即便恢复血供，耳蜗电位也无法恢复［27］。

因耳蜗血供的侧支循环较差，同时对氧的需求高，如缺血达到一定时间，则容易发生耳蜗再灌注损伤。当组织缺血、缺氧时，由于ATP生成减少，膜泵失灵，钙离子内流增多，激活钙依赖性蛋白酶，使大量黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，同时ATP分解为次黄嘌呤，堆积在组织中。再灌注时，次黄嘌呤得到氧形成黄嘌呤，再转化为尿酸，这两步反应是以分子氧作为电子受体，在反应过程中产生大量氧自由基。同时中性粒细胞的“呼吸爆发”会产生氧自由基，线粒体的功能受损使其对自由基的清除减少，使自由基进一步增加。氧自由基可诱导豚鼠耳蜗微血管内皮细胞凋亡，抑制内皮增殖，发生机制可能与其调节的Bax/Bcl-2 mRNA及蛋白的表达有关［28］。有学者用活性氧（H2O2）诱导离体大鼠耳蜗Corti器，发现不同浓度的H2O2组均检测到毛细胞凋亡，并且凋亡细胞与H2O2的浓度呈正相关，底回毛细胞损伤重于中回和顶回，外毛细胞是H2O2攻击的主要靶细胞，而支持细胞无凋亡［29］。大鼠脑缺血再灌注10 min后，给予神经生长因子（NGF）进行干预，NGF可能以自分泌或旁分泌的方式进行神经信号传递，促进受损的内耳细胞修复，在再灌注复氧阶段减少或避免细胞凋亡，维持毛细胞、听神经元的存活［30］。使用饱和氢生理盐水也可明显降低噪声引起的内耳毛细胞损伤，但饱和氢生理盐水的药物动力学和保护机制尚不明确，仍需进一步的深入研究［31］。

4　结　论

虽然突发性耳聋的病因还未完全清楚，但许多改善循环的治疗可提高听力，也间接说明了微循环障碍与突发性耳聋有密切关系。虽然只是少数报道称突发性耳聋可能为心脑血管事件的前驱症状，但也应引起临床医师重视，借助辅助检查的力量明确诊断，避免病情进展危及生命。目前突发性耳聋的病因研究仍是热点，但不少是停留在假说层面，期待出现新方法来阐释突发性耳聋的病因和发病机制，为治疗提供更有力的依据。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.021

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（2015-09-30）