氯吡格雷围术期应用及其疗效监测的研究进展

李君晴，陈　旋，李文谦综述，曾祥刚审校（贵州医科大学，贵州贵阳550004）

氯吡格雷围术期应用及其疗效监测的研究进展

李君晴，陈旋，李文谦综述，曾祥刚△审校（贵州医科大学，贵州贵阳550004）

氯吡格雷；血小板/生理学；血小板聚集；手术期间；治疗结果

氯吡格雷是一种常用的抗血小板药，在血栓栓塞性疾病的预防和治疗中有很多循证医学的证据［1-2］。氯吡格雷在起到抗血小板治疗作用的同时加大了围术期出血风险。围术期是否应该停用氯吡格雷，体外血小板聚集功能检测是否能作为预测出血和判断停药的指标，都是氯吡格雷在抗血小板治疗时遇到的问题。本文回顾了氯吡格雷在围术期的使用现状，及其抗血小板治疗效果的评估方法，为临床上更安全的使用氯吡格雷提供指导。

1　氯吡格雷围术期使用现状

氯吡格雷1998年在美国上市，估计每年至少有4亿人服用。氯吡格雷是噻吩吡啶类衍生物，需要在肝脏内经氧化水解成活性产物，然后与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，起到不可逆地抑制血小板活化和聚集的作用［3］。氯吡格雷的常用剂量为75～300 mg，血浆半衰期为7～8 h，由于对ADP受体不可逆的抑制，导致其影响作用将持续整个血小板生命周期。口服维持剂量氯吡格雷（75 mg/d）需5～10 d可达到最大化血小板功能抑制状态；顿服负荷剂量氯吡格雷（300～600 mg）则需12～15 h达到最大化血小板功能抑制作用［4］。然而停用氯吡格雷治疗后，每天约有10%～14%的血小板功能得以恢复，7～10 d后血小板功能基本全部得到恢复。与阿司匹林相比，氯吡格雷胃肠道安全性更好，不良反应发生率较低。因其服用安全有效且耐受性良好广泛应用在临床，尤其是对心脑血管疾病的进行一级、二级预防时。

氯吡格雷治疗效果在不同人群中存在个体差异，个别患者由于支架内血栓形成或血小板减少而发生严重的并发症［5］。某些患者在用药期间需要接受急诊或是择期手术，为了降低术中出血风险，通常要求停用氯吡格雷，但是停药又会增加心血管事件复发可能，对患者的危害甚至大于出血带来的不良后果［6］。因此，应该了解围术期常用抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的处理措施，从而降低出血与血栓形成的风险。

目前国内外多主张施行择期手术前停用氯吡格雷。围术期继续给予氯吡格雷的回顾性队列分析的研究结果提示，围术期继续给予氯吡格雷治疗的患者出血发生率明显增加［7］。由急性冠状动脉综合征患者组成的大型试验亚组分析结果表明，已给予双联抗血小板治疗（阿司匹林加氯吡格雷）的患者，在施行冠状动脉旁路移植术（CABG）前未停止服用氯吡格雷者，出血发生率高达50%，然而术前停止服用氯吡格雷5 d的患者则出血风险较低［4］。接受抗血小板治疗的患者需施行手术治疗时，其抗血小板治疗方案调整取决于外科手术的紧急程度及患者发生出血和血栓形成的风险［8］，必要时需心内科、麻醉科、血液科和外科医师共同会诊，以选择优化治疗策略。2013年抗血小板治疗专家共识提出：（1）围术期需中断抗血小板药物治疗者，术前7～10 d停药，在高风险缺血人群中使用低分子肝素替代治疗；根据手术出血风险分级调整抗血小板药物，酌情减量或停药。（2）双联抗血小板治疗患者，出血风险低仅停氯吡格雷，风险高者均停。（3）依据手术出血严重程度，必要时输注血小板和采用特殊止血方法。欧洲心脏病学会（ESC）与欧洲麻醉学会（ESA）联合发布了非心脏手术中心血管疾病（CVD）的评估和管理的最新指南中建议，若患者服用氯吡格雷且需行手术治疗时，除非有严重缺血事件，否则可考虑停用氯吡格雷5 d后再手术［9］。这些方案是基于循环血液中功能正常的血小板充足（60%～70%），能够维持正常止血。对于需急诊手术的患者，无法实现术前停用氯吡格雷5 d以上，所以需要积极减少出血，措施包括监测血小板功能及时发现高风险出血者，及时输注血小板和必要时给予抗纤溶药物等。因此，加强抗血小板药物治疗的实验室监测显得尤为重要，通过对血小板功能监测，及时识别并处理高危患者，从而指导个体化用药，减少不良反应的发生。

2　常见的血小板功能检测方法

2.1比浊法（LTA）LTA被誉为检测血小板功能的金标准，是由Salzman等1960年首次提出，目前最为广泛应用于临床上的血小板功能检测方法［10］。在富含血小板血浆（PRP）中加入诱导剂使血小板聚集，由于凝血反应的程度与血浆浊度成反比，血浆透光率随血浆浊度变化而改变，将这种变化转换为电信号并绘成血小板聚集曲线，可间接反映血小板的聚集率。氯吡格雷宜选择ADP作为促凝诱导剂［11］。此方法必须预先制备富血小板血浆，且敏感性不高、可重复性较差、影响因素多、不同实验室做出的结果可比性不强，故不能真实反映体内全部血小板聚集功能［12］。

2.2血栓弹力图（TEG）TEG是一个非常有意义的检测方法，血小板图是其重要组成部分。通过检测全血中血凝块的物理特性分析凝血和纤溶过程，可动态监测纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝块的弹力度坚固性等指标。早年多用于筛查术前术后的各种凝血异常，判断出血风险评估凝血过程，出血原因的鉴别诊断及成分输血的指导等，现已扩展到监测抗血小板药物的疗效。在抗血小板药物对血小板功能抑制情况监测，及预测抗血小板药物治疗下的缺血事件上，TEG不亚于比浊法，甚至更优于比浊法［13-14］。但TEG费用昂贵，且对血小板功能的监测特异性不高，更适合危重症患者凝血功能的全面评估［12］。

2.3血小板分析仪PL-11PL-11是种新型的血小板分析仪，可动态分析全血中血小板聚集过程，并能定量分析血小板和红细胞等多种血液细胞组分，可提供血小板数量变化、体积变化、聚集曲线及分布图等样本信息。避免了制备富血小板血浆时的血小板丢失及离心过程损伤血小板，不受溶血、黄疸、高脂血等血液浊度影响，为临床检测血小板功能提供更方便、有效的方法，但临床使用尚未普及［15］。

2.4VerifyNowVerifyNow是新型的抗血小板治疗监测仪，可检测患者剩余血小板聚集功能，评价抗血小板药物疗效，协助个体化治疗方案的制定［10］。氯吡格雷通过抑制血小板P2Y12受体发挥抗血小板作用。加入前列腺素E1（PGE1）的P2Y12试剂包抑制ADP与P2Y12受体结合通路，检测ADP与P2Y12结合的血小板聚集功能，同时采用凝血酶受体激活途径作为血小板聚集基线，两者对比后得出药物抑制率［16］。VerifyNow特异性高，易标准化，使用全血测定与人体环境更加接近，检测结果与LTA一致性良好，是血小板聚集功能检测的良好选择。缺点是成本高及且操作复杂，不能作为快速检测项目。

2.5PFA-100血小板功能仪PFA-100血小板功能仪使用的特殊检测盒带有细微小孔，其上覆以浸有肾上腺素和胶原或ADP的膜，在真空吸引作用下血液通过小孔，逐渐形成血栓堵塞小孔，小孔闭合时间即可反映血小板的聚集功能［17］。其CEPI检测盒是一种相对便捷、可靠的血小板功能检测方法，对服用阿司匹林的患者，其敏感性和特异性更高，但对P2Y12受体拮抗剂如氯吡格雷等，其疗效监测似乎不是非常有意义。

2.6流式细胞术（FCM） FCM分析血小板膜表面糖蛋白，是评价血小板功能的一种敏感、定量方法。在ADP作用下激活富血小板血浆中血小板，使其膜上形成GPⅡb/Ⅲa复合物，可与血管性假血友病因子和纤维蛋白原结合，使相邻的血小板聚集。当血小板被不同荧光抗体标记后互相混合，FCM检测到含有2种荧光微粒即为血小板聚集体。血小板聚集率即可用血小板聚集体占总血小板的百分比表示［18］。该方法为评价血小板功能提供了可能，不受血液浊度影响，可用于黄疸高脂血症等患者的血小板聚集率检测；所需血样本量少，适于血小板低下、血容量较少的婴幼儿和动物的检测［19］。但由于血样不能久置、抗体标记物昂贵、仪器操作复杂等原因限制了其在临床的广泛应用。

此外还可用出血时间、扩血管物质激活的磷酸蛋白（vasodilator sti mulated phosphor protein，VASP）磷酸化水平、可溶性P2选择素水平、血小板内腺嘌呤核苷酸等来检测血小板的功能。但这些检测方法均有一定的局限性，它们是否能确切反映抗血小板药物对血小板的作用还存在争议。

3　血小板功能检测与围术期预示出血是否相关

有学者认为，血小板功能检测有助于对围术期出血进行预测。Ferreiro等［20］观察2 533例做PCI患者，分析发现MEA（多电极血小板聚集仪）可预测患者是否需输注血小板。Cuisset等［21］测定597例做PCI患者的VASP来预计30 d内非CABG相关出血。采用MEA测定时，氯吡格雷治疗反应增高者在行PCI中出血的风险增加35倍，而出血较高的患者主要分布在对ADP诱导的血小板呈低反应的分层（上1/4），结果显示临床出血与血小板功能抑制相关［22］。Chen等［23］在对45例接受氯吡格雷治疗行CABG患者中，发现使用LTA监测对是否需输血小板及红细胞有预示意义。Gurbel等［24］提出，用血小板功能检测来划定抗血小板治疗的阈值，从而指导临床用药。这些报道均提示血小板功能检测对预测出血有一定的指导意义。

也有学者认为，血小板功能检测对预示出血没有意义。在2009年AHA年会公布了一项研究，对1069例PCI患者术后采用双抗治疗一年，发现LTA、PFA-100、Verify Now P2Y12等检测均不能预示出血事件的发生［25］。GRAVITAS研究以VerifyNow结果调整个体化治疗，未显著改善患者临床结局［26］。

2011年美国心脏病学基金会/美国心脏学会/美国心血管造影和介入治疗学会（ACCF/AHA/SCAI）的PCI指南指出，对有不良事件高危风险的患者，可考虑做血小板功能检测（Ⅱb类，C级）［27］。2011年欧洲心脏学会（ESC）非ST段抬高急性冠状动脉综合征指南指出，可考虑在服用氯吡格雷的特殊患者中应用血小板功能检测（Ⅱb类，B级）；依据血小板功能检测结果增加氯吡格雷的维持量不作为常规，但可考虑在特殊患者中使用（Ⅱb类，B级）［28］。

血小板功能多样，包括黏附、聚集、变形、释放，任何一个过程受到影响均可干扰其功能。血小板聚集活性检测是目前血小板体外功能测定的金标准。抗血小板药物疗效的检测方法众多，目前还没有一个敏感、特异的血小板功能诊断试验来明确血小板功能。研究证实上述检测方法可有效预测短期或长期的心血管不良事件，但通过这些检测方法的指导治疗策略能否获益尚存争议，需要多中心、大样本进一步研究。

4　小　结

目前围术期合并心血管疾病患者越来越多，很多患者长期使用抗血小板药物治疗，老年人群中尤为突出。不恰当的停药易导致围术期血栓性疾病发生；不停药则有可能导致围术期出血增多。血小板聚集率是目前抗血小板药物临床用药疗效的一个较好参考指标。血小板聚集率能否预测和反应围术期出血存在不同观点，在一些报道中认为血小板功能检测在预示出血事件中有意义，但在预示出血风险中不同方法灵敏性存在差异。故还需更深入的研究，找到一种快速、准确、合理的检测方法，既反应氯吡格雷疗效，又能通过此方法指导氯吡格雷围术期应用，降低围术期出血的风险，这对于临床抗血小板药物的应用具有重要的意义。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.023

A

1009-5519（2016）03-0386-04

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（2015-10-07）