IL-10在神经系统疾病中的研究进展

胡波红综述，汤永红审校（南华大学附属第二医院神经内科，湖南衡阳421000）

IL-10在神经系统疾病中的研究进展

胡波红综述，汤永红审校（南华大学附属第二医院神经内科，湖南衡阳421000）

白细胞介素10；神经系统疾病；神经系统；炎症；创伤和损伤

白介细胞素-10（Interleukin-10，IL-10）是由160个氨基酸构成的单肽链糖蛋白，相对分子质量为18.7×103。IL-10由活化的星形胶质细胞及小神经胶质细胞产生，它与高亲和性的IL-10受体结合，通过自分泌和旁分泌的方式调节神经胶质介导的炎性反应，于19世纪60年代中叶第一次发现细胞因子的活性，来自体外淋巴细胞上清液中的某种因子能调控细胞增殖，成熟的同种异体的免疫细胞，诱导抗原的激活。不同的作者在文献中对细胞因子的定义总是不尽相同。但大致说来，细胞因子是一类多效的蛋白质，能协同或拮抗多种信号通路，从而调节细胞的活动（比如细胞的增殖、分化及成熟）。能够调控细胞增殖、分化和成熟，诱导抗原激活。

IL-10是一类被研究最广泛的抗炎因子之一，它由单核细胞/巨噬细胞、Th2细胞、白细胞产生。它能抑制单核细胞/巨噬细胞单核-巨噬细胞以及、调节淋巴细胞和中性粒细胞反应以及细胞因子的产生。IL-10是一类重要的免疫调节因子，在多方面有着重要的作用，例如对在炎性反应［1］、恶性肿瘤［2-3］、自身免疫性疾病［4-5］方面中起着重要的作用；IL-10在中枢神经系统内主要发挥以下作用：通过抑制致炎因子及其受体的表达、活化，发挥其抗炎作用；通过下调抗原呈递细胞表面分子标志的表达，抑制细胞免疫；通过刺激神经增生因子的表达或启动神经元细胞内的抗凋亡信号，促进神经元细胞的存活；IL-10对神经细胞的保护作用的机制目前主要聚集在其抗炎作用，但其具体机制仍不明确，本文将对IL-10相关的神经保护作用作一篇综述。

1　外周神经系统

IL-10治疗外周神经细胞损伤时，能增加细胞的存活及轴索的再生。IL-10能增加神经细胞的存活率并促使轴索再生，对于外周神经细胞损伤有修复作用。例如，在面神经离断术后，流式细胞仪的分析结果表明：IL-10相比其他细胞因子，IL-10作用下的细胞存活率增加更明显，这提示IL-10为面神经损伤后细胞发生损伤的神经细胞的凋亡提供了保护作用，阻止神经细胞发生凋亡［6］。研究结果表明，IL-10与CD4+T细胞共同发挥作用，T细胞参与可以维持损伤神经细胞周围胶质细胞-派生的IL-10的水平［7］。同样有实验证明，在面神经离断后，星形胶质细胞诱导体内IL-10增加，从而减少面神经神经元细胞的的神经细胞凋亡［8］。在坐骨神经损伤模型中，当给予IL-10后能增强轴索再生及减少胶质细胞瘢痕形成［9］。然而在视网膜神经节细胞（retinalganglion cell，RGCs），胶质细胞能高表达iNOS（诱导型一氧化氮合酶），诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）能合成大量对神经细胞损伤有毒性作用的NO（一氧化氮），IL-10则能通过抑制NO的合成，导致自由基的减少，从而增加体内离断后RGCs的细胞存活及神经纤维轴突的完整性［10］。

除此之外，IL-10通过抑制细胞凋亡所激活的STAT信号通路，能够发挥剂量和时间依赖效应从而增加RGCs的存活率，并且不影响细胞的增殖。它同时导致半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的活动迅速减少，但不影响胞内Ca2+的水平，Ca2+的水平能调节caspase-3的活动，这说明IL-10能通过内在关系直接或间接抑制caspase-3的活动。它也表明当NF-κB永久激活时，神经元细胞发生凋亡，例如创伤或有毒性作用的谷氨酸聚集后抑制NF-κB，导致caspase半胱氨酸蛋白酶的失活化。在神经元细胞和非神经元细胞中，IL-10抑制谷氨酸介导的NF-κB信号通路的活动，这表明IL-10减少或抑制caspase-3和NF-κB的活动。有研究证实，在海马神经元细胞CA1区，低温和IL-10联合治疗能增加神经元细胞的生存。同样，在星形胶质细胞中，IL-10和IL-3能通过兴奋磷脂酰肌醇3（PI3K）降低细胞凋亡。在小胶质细胞中，IL-10通过诱导STAT3磷酸化增强细胞的存活［11］。综上所述，IL-10对损伤的周围神经元细胞具有保护作用，抑制其凋亡。

2　中枢神经系统

在中枢神经系统（CNS），IL-10往往在各种神经受损后上调，IL-10主要是由星形胶质细胞和小胶质细胞诱导产生，例如实验性自身免疫性脑脊髓炎、大脑中动脉闭塞以及创伤性脑损伤均会导致IL-10的上调。IL-10能显著的降低中枢神经细胞对缺血、创伤等损伤的敏感性，从而抑制细胞的凋亡，例如，在脊髓神经元细胞，IL-10通过结合它的受体兴奋信号通路，从而诱导NF-κB及抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl，然而当谷氨酸暴露后，它抑制细胞色素c的释放及半胱天冬酶的裂解［12］。Grilli等［13］研究表明IL-10提升了神经元细胞对缺血性损伤敏感性的阈值，从而保护神经元细胞，抑制其凋亡。此外，IL-10的直接神经保护作用已在视网膜神经节细胞、少突胶质细胞、小脑颗粒细胞已得到证实。同样地，在体内实验中，对单纯疱疹病毒感染脊髓患者过表达IL-10，在病毒损伤6周后，能增加神经细胞的生存率及并改善神经细胞运动功能［14］。

脑梗死即缺血性脑卒中，是由于脑组织局部供血动脉血流的突然减少或停止，造成该血管供血区的脑组织缺血、缺氧导致脑组织坏死、软化，并伴有相应部位的临床症状和体征，如偏瘫、失语等神经功能缺失的症候。通常本病的病死率、致残率高，严重影响患者的日常生活，在急性脑缺血后，抗炎症细胞因子IL-10可减少促炎细胞因子的合成和抑制它们受体的表达及活化。这是IL-10减轻大脑炎症反应，促进神经细胞存活的可能机制之一［15］。Ooboshi等［16］在自发性高血压大鼠脑缺血后通过基因转染将IL-10导入动物的侧脑室。结果发现大鼠脑梗死体积减小，单核巨噬细胞和白细胞浸润减少，海马神经元细胞损伤教对照组明显减轻。IL-10基因敲除（IL-10 knockout，IL-10 KO）小鼠MCAO后脑梗死灶体积比野生型小鼠MCAO（大脑中动脉闭塞）后脑梗死灶体积大30%。IL-10 KO小鼠来源的神经元细胞离体培养在氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation，OGD）环境下更容易受到损伤。Chang等［17］检测到高水平血清IL-10还与急性IS患者48 h后神经功能障碍相关。血清IL-10水平是急性IS发生90 d后不良临床结局的独立预报因子。此外，IL-10介导的Bcl-2表达的增加和对caspase-3活性的阻断，可使神经元细胞凋亡受到抑制。这表明IL-10还可能通过抗细胞凋亡途径发挥细胞保护作用。Li等［18］发现IL-10可能具有预防缺血性中风急性期的损伤的作用。最近的研究表明，新生儿老鼠的大脑在缺血后24～72 h。炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6（白介素-6）IL-6等促进神经元细胞凋亡，而IL-10和GDNF（神经营养因子）对神经细胞凋亡有对抗作用它，实验研究表明IL-10能抑制神经细胞凋亡。Bodhankar等［19］通过研究证实了过表达IL-10能减小梗死面积，证实IL-10在脑梗死中起着重要的调节作用。Sharma等［20］通过研究发现缺血性脑卒中后IL-10能通过JAK/STAT通路及PI3K通路保护皮层神经元细胞，抑制其凋亡。Lin等［21］的体外实验研究显示：通过流式细胞检测，与OGD组（糖氧剥夺组）、OGD+LY294002（20μmol/L）组（即糖氧剥夺+LY294002为PI3K通路阻断剂组）比较，OGD+IL-10（20 ng/mL）组的神经元细胞细胞在OGD损伤24 h后存活率更高［（13.43±0.65）%vs.（26.93±1.53）%，P＜0.01；（13.43±0.65）%vs.（33.53±3.56）%，P＜0.01）］，而OGD+IL-10（20 ng/mL）组和正常对照组比较，差异无统计学意义［（10.47±1.94）%vs.（13.43±0.65）%，P＞0.05］，在免疫荧光染色及Western Blotting检测中呈现出与流式检测相同的结果，这些实验均表明IL-10通过PI3K通路对糖氧剥夺OGD的皮层神经元细胞具有保护作用，进一步的实验并指出IL-10对皮层神经细胞的保护作用呈现出浓度依赖，其中浓度20 ng/mL的IL-10对皮层神经细胞的保护作用效果最强。

脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，同样病死率及致残率高。IL-10不仅对缺血性脑损伤的神经细胞具有保护作用，对出血性脑损伤的神经细胞也具有保护作用，能够抑制神经元细胞的凋亡，蒋国红等［22］通过大鼠脑出血模型，研究结果显示IL-10高剂量组与IL-10低剂量组的NF-кB、ICAM-1表达及神经细胞凋亡数量较正常组明显减少，其中高剂量组减少更明显，这提示IL-10可以抑制脑组织NF-кB及ICAM-1的表达，减轻颅内血肿周边炎症反应及神经细胞的凋亡，对出血性脑损伤起保护作用；其中高剂量组作用更明显。

其他的研究表明，在老鼠脊髓损伤后第一时间（即炎性反应早期），通过腹腔单药给予IL-10，具有神经保护作用，这可能是通过在感染后1 h至1 d内降低TNF-α实现的。这个研究同时观察到脊髓损伤二个月后大鼠后肢运动得到改善。IL-10也能够减少脑损伤后的TNF-α 和IL-1的水平和改善预后。Csuka等［23］研究表明IL-10通过抑制炎性反应来保护急性创伤性损伤的脑组织，抑制细胞的凋亡。

IL-10除对创伤性及缺血性、出血性脑损伤的神经细胞具有保护作用外，对中枢神经系统其他病变同样具有保护作用。Eriksen等［24］研究表明IL-10与多发性硬化密切相关。此外有研究表明骨化三醇通过抑制IL-10的产生增加多发性硬化的患病率［25］。通过对鼠研究，发现IL-10能通过神经保护及抑制炎性反应治疗自身免疫性脑炎［26］。刘洪波等［27］通过检测吉兰巴雷综合征患者血清中的IL-10，指出IL-10与GBS的致病过程明显相关，IL-10通过下调免疫起保护作用，机制是可能使脱失髓鞘修复，从而保护细胞。研究者认为慢性炎症亦是阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）的发病机制之一，AD是一种进行性发展的神经系统退行性疾病，主要表现为记忆力、计算力进行性下降，严重影响生活质量，目前仍无有效措施治愈。最近研究表明老年人体内IL-10的调节异常，可能导致AD［28］。在中枢神经系统内有大量的β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ），其可激活并趋化胶质细胞合成并释放一系列的致炎因子，致使AD进一步恶化。这些致炎因子包括补体成分、TNF-α、IL-6、 IL-1等。与此同时，被激活的胶质细胞能够产生TGF-β、IL-10等抗炎因子，IL-10在调节小胶质细胞功能方面具有双重作用［29］：一方面，IL-10能够减少小胶质细胞MHCⅡ类分子的表达，在TNF-α的协同作用下，能够增强甲酰肽受体的表达，增强小胶质细胞对Aβ1-42的吞噬能力；另一方面，小胶质细胞甲酰肽受体表达的增高，增强了Aβ1-42对小胶质细胞的趋化作用，从而增强小胶质细胞合成致炎因子的能力。

IL-10在中枢神经系统多种疾病中均扮演重要的作用，具体表现在抗炎、抑制神经凋亡等方面，但其相关作用的具体机制仍需进一步研究。

总的来说，IL-10作为细胞活化因子，在许多方面起着不可或缺的作用，对神经细胞各方面亦有着重要作用，近年来，IL-10相关研究已取得许多有价值的成果，但神经细胞保护作用相关具体机制仍不明确，仍需进一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.024

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1009-5519（2016）03-0389-04

（2015-10-13）