噬血细胞综合征的诊治进展*

赵婷婷 综述 吴俣 审校

(四川大学华西医院血液内科， 四川 成都 610041)



·综述·

噬血细胞综合征的诊治进展*

赵婷婷 综述 吴俣 审校

(四川大学华西医院血液内科， 四川 成都 610041)

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，又称嗜血细胞综合征(HPS)，是一种病理性免疫激活引起过度炎症反应的临床综合征，目前可分为原发性和继发性两大类。原发性HLH已证实是以基因型突变作为基础，HLH的继发性因素包括感染、肿瘤、自身免疫系统疾病等。基于大样本研究结果，HLH的分子诊断学虽取得了一定的进展，儿童和成人HLH表现仍有一定的差异性，有时截然划分原发性与继发性HLH仍较为困难。最近几年，研究发现由嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)治疗引发细胞因子风暴综合征，其临床特点和HLH相关，被命名为合成性噬血细胞综合征(Synthetic HLH)；同时NK/T细胞相关HLH的关注度也逐渐增加。针对HLH的治疗除了HLH-94，HLH-2004经典的治疗方案以及异基因造血干细胞移植(HSCT)，免疫球蛋白治疗HLH也取得了一定进展。本文结合第57届美国血液协会(ASH)年会和近两年国内外研究，对噬血细胞综合征的病理生理机制特点，儿童及成人HLH特有表现，尤其是HLH治疗进展进行综述。

噬血细胞综合征； 基因型；表型；临床特点；治疗进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)本质上为一种过度激活的炎症反应综合征。HLH可分为原发性与继发性两大类。原发性HLH常见于儿童，也称为家族性HLH，是一种常染色体隐形遗传病，目前发现的基因突变包括：PRF1，UNC13D、STX11、STXBP2等。继发性HLH多见于成人HLH(aHLH)，常见继发因素有感染、恶性肿瘤及免疫系统疾病。除上述已被广泛熟知的病理类型外，2015年美国血液协会(ASH)年会上首次提出了合成性噬血细胞综合征(Synthetic HLH)的概念，对巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)及NK细胞相关HLH均做了进一步的阐述。基于以上病理类型，目前针对HLH的治疗除了HLH-94，HLH-2004经典的治疗方案以及异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，免疫球蛋白治疗HLH也取得了一定进展。文章结合噬血细胞综合征的病理生理机制特点，儿童及成人HLH特有表现，对HLH诊断和治疗进展等方面进行综述。

1 HLH发病机理

1.1 免疫激活 感染、肿瘤和自身免疫系统疾病均可引发HLH；最常见的感染相关HLH为EB病毒所引发，潜在的EB病毒感染可削弱NK细胞及淋巴细胞(主要为T淋巴细胞)的细胞毒作用,这些因素最终导致过度急剧的淋巴组织增生或进展为重度慢性EB病毒感染，从而引发HLH。成人HLH常由多种因素共同引起，如异常淋巴细胞的免疫激活、原发病触发的自身免疫抑制功能的缺失、化疗药物引起的骨髓造血功能下降等，恶性肿瘤为最常见的继发性因素。免疫相关HLH病理生理研究均提示，淋巴细胞和巨噬细胞的过度激活产生大量细胞因子，包括干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等，免疫系统自我调节及抑制作用被破坏。当基因突变时，穿孔素的表达、活性及稳定性下降，细胞毒性T细胞与靶细胞接触时，受损的穿孔素无法顺利在靶细胞膜上形成管道，导致无法杀灭靶细胞。除此之外，近期研究发现部分HLH是由于医源性因素而触发的[1]。研究表明，在接受嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell Immunotherapy, CAR-T)治疗后可引发显著的“细胞因子释放风暴”，临床表现与HLH极为相似，此类HLH称为合成性噬血细胞综合征(Synthetic HLH)[1-2]。而另一种被提出的巨噬细胞活化综合征(MAS)为免疫系统疾病引起的高炎症反应，儿童多见于系统性幼年型特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)，成人MAS可见于系统性红斑狼疮[3-5]。研究发现，JIA相关MAS中可存在HLH相关基因杂合子突变，从而引起NK细胞功能下降，穿孔素表达下降，导致可溶性白介素2受体(sIL-2R)、CD163升高，除此之外还可能合并一些风湿性疾病(如JIA，川崎病等)的常见表现[6]。如何区别MAS和HLH，可能取决于最先侵犯器官为免疫系统还是血液系统。

1.2 宿主因素 随着二代基因测序技术的发展和对成人噬血细胞综合征基因突变，多态性分析的深入，HLH的相关基因，基因型和表型之间的关系备受关注。

1.2.1 HLH相关基因 目前已知多种基因突变与HLH密切相关: PRF1(编码穿孔素)是第一个被发现的家族性HLH(FHLH)相关基因[7]；随后又发现了许多如UNC13D(编码MUNC13-4)、STX11(编码突触融合蛋白11)、STXBP2，这些可引起淋巴细胞脱颗粒异常。其他如格里塞利综合征Ⅱ型中的RAB27A基因，先天性白细胞颗粒异常综合征中的 LYST，以及赫曼斯基-普德拉克综合征中的AP3B1基因，均可影响细胞内颗粒的运输，引起细胞毒性T细胞、血小板、中性粒细胞的色素沉着；SH2D1A、X性连锁淋巴组织增生综合征(X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP1和XLP2)中的BIRC4/XIAP基因突变引起免疫功能下降，导致机体易受EB病毒感染，易发生HLH[8-10]。基于大量研究证明，PRF1突变可诱发儿童HLH，绝大多数FHLH患者在出生1年内均暴露于大量的疫苗或是感染中，但是在没有免疫或其他触发因素的情况下，单纯的PRF1缺失是否一定能够引发HLH，这点仍未可知。HLH患者合并感染可表现为免疫功能的下调甚至发展为免疫功能缺失。首次建立的HLH小鼠模型(存在PRF1基因缺失)试验，选择淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染来诱发HLH。证实该HLH小鼠模型都存在细胞毒性淋巴细胞的穿孔素/颗粒酶途径受损，其损伤的严重程度与预后密切相关。预后不良程度依次为PRF1>Rab27a>STX11>Lyst>HPS2[11](人类HLH中同样适用)。

1.2.2 HLH的基因型和表型 一些新数据表明HLH更倾向于宿主的基因缺失或者多态性与特定免疫刺激同时存在的系列疾病谱，而不是绝对地划分为原发性HLH与继发性HLH两个类型[12]。一项体外试管内进行的HLH基因型/表型相关细胞毒功能的研究证实了基因相关HLH与年龄存在一定关联，基因突变导致蛋白质丧失功能，从而早期疾病状态便表现出来[13]。而亚效基因的突变可能与成人HLH的首发临床表现有关，一项大型的研究机系列研究证实了已经确诊的成人HLH中，14%有潜在的基因突变引起的功能失调或多态性现象，甚至有些发病年龄已经超过了70岁[14]。目前还发现有些患者中存在HLH相关基因二基因的遗传模式(即两个不同HLH相关遗传性基因的等位基因突变可表现为两个脱颗粒基因的单个等位基因突变(Rab27a, UNC13D, SDXBP2, STX11[15],这种现象儿童中常见，也可以表现为脱颗粒基因的异常和PRF1基因的单个等位基因缺失，后者发病较晚。还有研究发现，IL-2介导的T细胞激酶(ITK)，CD27，镁转运基因(MAGT1，XMEN中发现)所相关T淋巴细胞功能异常，与EB病毒感染及HLH均有一定联系[8]。儿童HLH约半数与基因缺陷有关，各地域和种族发病有所不同，预计将来会发现更多HLH相关的基因。

1.3 高炎症反应 HLH的高炎症反应与全身炎症反应综合征的区分仍未有确切的答案。HLH中淋巴细胞和巨噬细胞的过度激活攻击正常细胞，使得血液循环系统中释放大量的细胞因子(IFN-γ，TNF-α，IL-6，M-CSF)。NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能障碍可见于家族性HLH，也可见于获得性HLH。在小鼠模型组中，CD8+T细胞释放IFN-γ是触发HLH表型表达的重要因素[12]。一系列研究也观测到了HLH患者血浆中IFN-γ相关蛋白质定量要高于其他条件下的炎症反应。正常情况下CD8+T淋巴细胞受到抗原刺激产生大量细胞因子，致敏T细胞对抗原直接杀伤作用，细胞因子具有协同杀伤作用。当这种状态持续表现时，T细胞表现为难以抑制的过度激活及增殖，最终发展为HLH。

2 HLH诊断及临床特点

2.1 诊断 目前国际上权威和广泛采用的HLH诊断标准是国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案[16]：满足以下1和2两条中任一条的可诊断为HLH：1.发现HLH相关的分子遗传学异常 ；2.满足下列诊断标准8条中的5条：①发热，热峰>38.3 ℃；②脾大；③血细胞减少(两系或三系)血红蛋白<9 g/dL(新生儿<4周，Hb<10 g/dL)，血小板<100×103/mL， 嗜中性粒细胞绝对计数<1×103/mL； ④高甘油三酯血症(空腹>265 mg/dL)和(或)低纤维蛋白原血症(<150 mg/dL)；⑤骨髓检查/活检或脾、淋巴结、肝脏发现噬血细胞；⑥NK细胞活性降低或完全缺少；⑦血清铁蛋白>500 ng/mL；⑧可溶性CD25(IL-2受体)增高。需要指出是，HLH-2004诊断标准制定为血清铁蛋白>500 ng/mL，通常认为血清铁蛋白>2000 ng/mL为可疑HLH，血清铁蛋白>10 000 ng/mL对于HLH(特别是儿童)的诊断敏感性及特异性均在90%以上[17]。由于年龄增长调控等因素，IL-2受体检测>2倍标准差比最初规定的“>2400 U/mL”更有意义，不同实验室检测方法的多样性也造成了一定的差异。骨髓活检可发现噬血现象，但却并不一定能够确诊，骨髓象中吞噬细胞的数量与临床诊断结果并不一致[18]。成人和儿童HLH临床表现有一定相同与不同，对应诊断标准也有所不同，不同病因所致的表现及两代人基因变化也有所不同。HLH原发性与继发性的区分不仅仅依靠发病年龄来判断，典型基因突变相关的成人HLH已经发现的越来越多，而HLH在种族中的发病类型及情况也不完全相同。

2.2 成人及儿童HLH临床特点 大样本的研究结果已得出了一套被广泛认可且较为规范的评断标准，但在一些指标中，对于成人和儿童HLH诊断意义仍有区别，较为突出的是铁蛋白与IL-2受体水平。

2.2.1 铁蛋白 铁蛋白的过度增高可以认为是机体对于严重炎症所做出的全身性反应，相反，正常范围的铁蛋白可以排除诊断。HLH94临床试验组中最早记录，铁蛋白>500 ng/mL有84%的敏感性[19]，铁蛋白>10 000 ng/mL 在儿童HLH中有90%敏感性及96%特异性[20]。而近期的一项调查中发现[21]，铁蛋白>10 000 ng/ml，成人特异性仅有60%，儿童特异性为86%；另一项报告中显示，113位患者，20～88岁，中位年龄58岁[22]，铁蛋白>5000 ng/mL，敏感性<20%，特异性17%。其他一些HLH相关症状有铁负荷过重(12%)，肝损伤(11%)，镰刀细胞病(10%)，移植物抗宿主病(3%)1例，肾损伤(65%)，肝细胞受损(54%)，感染(46%)，骨髓/淋巴恶性肿瘤(32%)，风湿免疫疾病(18%)等。调查显示铁蛋白>10 000 ng/mL，成人敏感性43%，受试者中18%铁蛋白范围3000～10 000 ng/mL。日本的一项研究将铁蛋白以3000 ng/mL为截点，诊断HLH的敏感性为66%，特异性为68%[23]。因此，成人诊断HLH铁蛋白水平应至少不低于10 000 ng/mL，而对于儿童HLH，铁蛋白特异性敏感性均较高。除此之外，其余的一些可以使铁蛋白升高的因素也应考虑在内。

2.2.2 IL-2受体 在2岁以上儿童HLH中，sIL-2R>2400 U/mL有93%敏感性，高于铁蛋白。sIL-2R升高的水平在成人HLH还未得到一个广泛性的研究结果。一项110名患者研究中发现,sIL-2R≥5000 U/mL,敏感性90%以及77%特异性[24]，成人中，铁蛋白/sIL-2R>2.0可以达到81%敏感性及85%特异性。此外，每种测量方法对诊断淋巴瘤相关HLH具有高度相关性[25]。高的铁蛋白/sIL-2R比值则更常见于淋巴瘤相关HLH[26]。在儿童HLH中，铁蛋白与sIL-2R各自数值升高和降低都有一定的意义，铁蛋白减少>50%比铁蛋白下降>95%的死亡率有很大的差别，而在aHLH中是否也有相同的意义仍未可知[27]。

在FHLH中，细胞毒颗粒的合成、转运及释放受到严重的损伤，甚至在功能正常的NK细胞中也会发生。NK细胞的缺失或CTL功能下降是FHLH典型表现。检测细胞内穿孔蛋白及粒酶B的表达对于NK细胞功能变化有一定意义。同样，CD107的活化也是T淋巴细胞脱颗粒的标志。已有报导NK细胞脱颗粒检测<5%，在儿童FHLH中敏感性达96%，特异性88%[28]。在继发性HLH中，疾病活跃期病人可能NK细胞数量更低，功能下降更为严重，在疾病活跃期，即使NK细胞功能正常，也不能够排除HLH诊断，NK细胞在继发性HLH中的作用机制仍在探究中。

3 治疗

3.1 HLH-94方案与HLH-2004方案 HLH-94方案的使用需根据个体情况判断，主要由地塞米松、依托泊苷组成。目前公认的治疗方案则为HLH-2004方案[19]，由于神经毒性的升高，近期一种类似HLH-94的方案应用较广，主要为单独应用免疫抑制剂(包括依托泊苷，地塞米松，环孢素，免疫球蛋白，甲氨蝶呤等)来控制过度炎症反应以及系统衰竭(肝肾功能及血液系统等)。Henter等[29]提出了一个修改性HLH-94方案，主要针对由H1N5感染引发的HLH，方案为地塞米松(8周，逐渐减量)联合依托泊苷。依托泊苷若引起肝肾损伤应减低剂量，建议减少50%～70%剂量，肝功恢复后可上调剂量。对于肾功能衰竭的患者，肌酐清除率<50 ml/min减量25%，肌酐清除率<15 ml/min 减量50%，依托泊苷常规剂量100 mg/m2(针对成人HLH)[29]。

3.2 MAS治疗 对于MAS，HLH-94治疗效果差。MAS标准治疗方案为大剂量甲泼尼龙(30 mg/kg, 使用3天，然后调整剂量2～3 mg/(kg·d)，继续使用2～4天)，效果不好可选用环孢素或他克莫司(tacrolimus)[30]。临床上区分MAS具有重要价值，因为病因为过度炎症反应或JIA，而不是细胞毒性T淋巴细胞功能障碍，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素等针对性治疗可使病人受益。所有MAS患者均应彻底筛查相关诱发因素。

3.3 病毒相关HLH的治疗 儿童HLH中EB病毒感染最为常见，亚洲多见[31]，HLH-94方案效果普遍较好。但不同患者免疫抑制存在差异，治疗效果也不同。成人EB病毒相关HLH应早期应用依托泊苷。HLH-94方案治疗EB病毒相关HLH(EBV-HLH)效果良好，适时(确诊<4周)加用依托泊苷可有效阻止不可逆转的脏器损伤[32-33]。老年人药物减量应注意(建议100 mg/m2减量至50 mg/m2),由于长期使用依托泊苷可引起骨髓抑制，削弱免疫功能恢复，很容引起再次感染。而此基础上合并迟发的FHLH，尽早HSCT治疗，考虑到HLH严重程度及病程时间，病情相对较轻可使用短疗程糖皮质激素或者静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)治疗。EB病毒复制主要在B淋巴细胞中，糖皮质激素和利妥昔单抗通常有效[34]。若糖皮质激素或IVIG治疗效果不佳，有必要加用利妥昔单抗(建议375 mg/m2，一周一次，使用2～4周)。而EB病毒相关HLH主要侵犯T淋巴细胞，应检测EB病毒定量，铁蛋白，sCD25。 HIV相关HLH患者的治疗及预后开启了高效抗逆转录病毒治疗(HAART)时代[35]，特异性病毒感染需个体化治疗。

3.3 肿瘤相关HLH(malignancy-associated HLH，MAHLH)的治疗 MAHLH治疗上既要积极治疗原发肿瘤，也要针对HLH进行治疗以控制炎症反应。环孢素可对高抗炎症反应，也可加用免疫球蛋白；若疾病进展迅速导致器官衰竭，可调整依托泊苷剂量(50～100 mg/m2)控制原发恶性肿瘤。在淋巴瘤相关HLH治疗中，可在CHOP方案中加入依托泊苷(CHOEP)； 在符合条件的患者中，高剂量的巩固化疗方案+自体干细胞移植也是一种可行方案，这需对病人进行全面的评估。淋巴瘤合并遗传性HLH，特别是EB病毒相关淋巴瘤，需有血液内科专家指导治疗，找出相关基因突变，建议异基因造血干细胞移植[36]。

3.4 异基因造血干细胞移植 HSCT是FHLH唯一的根治方式，费希尔首先报道的一例成功案例(通过同胞兄弟姐妹的异基因造血干细胞成功移植给一个25月龄化疗后复发FHLH幼儿)说明了HSCT对于遗传性HLH所致的免疫下降有很好的逆转效果。骨髓抑制的出现与死亡率密切相关，因此，移植前的骨髓缓解象对于预后及效果评估是至关重要的。若诱导方案失败，中剂量的阿伦珠单抗(1 mg/kg)分4天给药可作为移植前的诱导缓解疗法[37]，诱导缓解治疗后采取低预处理强度治疗(reduced intensity conditioning，RIC)[38]，主要药物包括氟达拉滨(Fludarabine)，美法仑(Melphalan)或曲奥舒凡(Treosulfan)，以及阿伦珠单抗(Alemtuzumab)；采取低预处理强度治疗显著减少了细胞毒性，而且将3年存活率从43%提高至了92%。辛辛那提团队选择了穿孔蛋白表达异常的鼠模型，结合于复合嵌合体，以此达到一个稳定的免疫功能重建，可以通过杀灭树突状细胞负反馈调节遗传性细胞毒细胞[39]。这也为随后的减低剂量HSCT(RIC-HSCT)奠定了基础。

RIC-HSCT是小儿HLH及FHLH治疗的标准方案[10]，在HLH-94方案中也明确显示：HSCT适用于FHLH以及16岁以下儿童，长期生存率可达50%。成人HLH标准化疗方案以下情况不建议使用：①原发性HLH伴有基因缺陷(罕见， 7%～14%)[40-41]。②因疾病进展引发继发性(潜在)基因改变。③进行针对性治疗后疾病仍活跃，控制差。因此，是否应用HSCT巩固治疗要根据个体而言。虽然HSCT在aHLH已成功应用，相关回顾性报道并不充分[42-43]。国内一项研究包括了来自46个不同医院163例成人HLH患者，其中45人进行了HSCT(7.3%)，12人死亡(26.7%)，其中7例为移植失败导致死亡；26人达到完全缓解(57.8%)。最终数据将对HSCT配型及长期生存率作更详细的阐述[44]。

3.5 静脉注射免疫球蛋白 静脉用丙种球蛋白(IVIG)治疗途径有两种，一是作为一种免疫供给剂，主要是针对某些疾病导致的免疫缺陷，或者是化疗相关免疫缺失，此方案使用的为替代剂量。另一种则是作为一种靶向的抗炎症治疗药物，可阻断Fc受体信号的接收，抑制补体激活以及抵消细胞因子毒性作用[42, 45]。主要选择高剂量，一般选用1.6 g/kg，疗程至少2～3天。IVIG是否在特殊表型/淋巴瘤相关/EB病毒相关HLH中仍具有很高的活性，至今仍未形成统一的意见。IVIG效应是否为时间依赖性，是否足够疗程才可破坏过度激活的巨噬细胞？成人和儿童HLH病理类型的不同，反应出IVIG治疗效果也不同[46]。另外，HLH诊断和治疗都有一定的滞后性。aHLH常继发于免疫抑制，通常给予剂量为1～1.6 g/kg，疗程大于2～3天，同时联合泼尼松龙1～3 mg/kg。在抗体缺陷的病例中使用替代治疗的剂量。在HLH患者(感染相关HLH)中，如果使用过短疗程依托泊苷，可给予IVIG/CS冲击疗法，可有效控制HLH[46]。

3.6 对症支持治疗 抗感染治疗，针对性选择磺胺，抗真菌药物，抗病毒药物，必要时可选择IVIG(一月一次)；原发疾病(免疫系统疾病，原发肿瘤)以及并发症治疗(护肝，止血，纠正凝血功能、电解质紊乱等)；基本生命体征支持治疗包括监测生命体征，补液，警惕感染性休克及脏器功能衰竭。

4 结论

噬血细胞综合征是一组病理性免疫的激活引起的高炎症反应的临床综合征，病情进展快，死亡率高。合并MAS的患者表现特点与HLH极为相似，治疗方面需鉴别开来，铁蛋白及IL-2受体在儿童HLH中意义较大，成人HLH特异性及敏感性均不高，其发病机制及许多分子生物学改变尚未完全阐明，病因错综复杂，难以鉴别。诊断方法也是排除性的，原发疾病不同，其治疗方案各异，HSCT治疗在儿童HLH取得了很好的疗效，成人HSCT案例较少。因此，还需进一步深入探究HLH的发病机制，建立具有确切诊断意义的诊断方法，进一步提高疗效。

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Research advance on hemophagocytic syndrome

ZHAO Tingting reviewing，WU Yu checking

(DepartmentofHematology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH)，also knowed as hemophagocytic syndrome(HPS)，is a syndrome of pathologic immune activation with clinical manifestations of extreme inflammation. The patients are often declared to have primary or secondary HLH. “Primary” describes infants with predisposing inherited immune deficiencies, and “acquired” or “secondary” describes older patients in whom significant immune activation may be caused by a variety of antigen challenges. Progress has been made in the diagnosis and treatment, but the prevalence of several clinical and biochemical criteria differ between pediatric and adult patients. Several studies using chimeric antigen receptor-modified (CAR) T cells for cancer immunotherapy, have noted induction of a clinically-significant “cytokine release syndrome” associated with an HLH named Synthetic HLH. Treatment including classical HLH-94 and HLH-2004 protocols，Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)，also concentrated on Intravenous immunoglobulins(IVIG).This article will review the pathophysiology and epidemiology of hemophagocytic lymphohistiocytosis，the unique aspects of presentation，and treatment，which were reported on the 57th American Society hematology annual congress in 2015.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis； Genotype and phenotype； Clinical characteristics； Treatment

成都市科技局科研课题(2014-HM01-00344SF)

吴俣, 教授，本刊编委，E-mail: wu_yu@scu.edu.cn

R 593.2；R 551.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.034

2016-06-27；

2016-08-17; 编辑： 张文秀)