结外淋巴瘤概念及病理诊断*

刘卫平 张文燕 赵莎

(四川大学华西医院病理科， 四川 成都 610041)



·专家述评·

结外淋巴瘤概念及病理诊断*

刘卫平 张文燕 赵莎

(四川大学华西医院病理科， 四川 成都 610041)

结外淋巴瘤包括了一大组具有不同的形态学、分子改变和临床表现的淋巴组织肿瘤。约50%以上的非霍奇金淋巴瘤发生于淋巴结、骨髓和脾脏以外的器官和组织，甚至发生在正常情况下缺乏淋巴组织的部位。结外淋巴瘤的诊断对病理医师具有挑战性。本文将介绍结外淋巴瘤的概念，并就2016 WHO修订关于淋巴造血组织肿瘤分类中列出的结外淋巴瘤的组织学类型、结外淋巴瘤的病理形态学特征以及结外淋巴瘤病理诊断中应注意的问题做一述评。

结外淋巴瘤； 临床表现； 病理学； 诊断

执行编委简介：刘卫平，教授，博士研究生导师，四川省学术与技术带头人。现任四川大学华西临床医学院病理学教研室/华西医院病理科副主任。从事病理医疗、教学和科研工作30多年，侧重于淋巴造血组织疾病的病理诊断及其发病分子机制的研究，特别是EB病毒相关淋巴增生性疾病/肿瘤的研究上做了较多拓展性研究工作，在淋巴造血组织肿瘤的病理诊断方面有丰富的经验。曾作为访问学者在德国科隆大学病理研究所学习，作为名誉副研究员在香港大学医学院病理学系/玛丽医院病理科学习。兼任中国医师协会病理科医师分会副会长，中国抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员，病理学组组长；成都医学会病理专科分会主任委员，卫生部临床病理质量控制评价中心(PQCC)专家委员会委员，PQCC分子病理组副组长；四川省病理质控中心副主任，CSCO中国抗淋巴瘤联盟(UCLI)常委，CAP国际评审员，CNAS医学实验室评审员，四川省和成都市医疗事故鉴定专家组成员。《西部医学》常务编委。目前已培养博士研究生十多名，硕士研究生二十多名。作为课题负责人或主研参加了8项国家自然科学基金及多项省、部级课题的研究工作。发表学术论文250多篇，其中SCI期刊收录文章46篇(Leukemia， Blood， Cancer， AJSP， Hum Pathol; Leukemia & Lymphma)；中文核心期刊以第一/通讯作者文章117篇。获国家发明专利1项(排名第一)。参编专著及“病理学”教材20余本/套。

结外淋巴瘤最早由Issacsson在1983年首次提出，其肿瘤位于淋巴结外的器官或组织，可有局部引流区淋巴结的累及，但在发病6个月内无全身播散征象，特别是淋巴造血器官、组织(淋巴结、骨髓和脾脏等)病变存在[1]。结外淋巴瘤，即原发结外淋巴瘤(primary extranodal lymphoma，PEL)，其概念有广义和狭义之分，狭义概念指正常情况下不含淋巴细胞的器官或组织发生的淋巴瘤。因此，脾脏、胸腺、扁桃体，以及肠道的集合/孤立淋巴小结等发生的淋巴瘤均应除外。广义概念上的结外淋巴瘤是将淋巴结以外的器官和组织发生的淋巴瘤均归于其中，临床医师更接受该概念[1]。结外淋巴瘤几乎全为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)，迄今为止，尚未见结外原发霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)的报道。据文献报道，结外淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的1/3～1/2。Yang等[2]对笔者所在医院诊断的一组大样本淋巴瘤的构成分析显示结外淋巴瘤占53.52%(2970/5549)。

本文将简要介绍2016 WHO修订关于淋巴造血组织肿瘤分类中列出的结外淋巴瘤的组织学类型、结外淋巴瘤的病理形态学特征以及结外淋巴瘤病理诊断中应注意的问题。

1 2016WHO修订关于淋巴造血组织肿瘤分类中单列的原发结外淋巴瘤及淋巴组织增生性疾病分类

第三版WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类(2001)出台之前，有一些针对不同解剖部位的结外淋巴瘤的病理分类，如欧洲血液病理学会制定的关于胃肠道淋巴瘤的分类，以及欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)关于皮肤淋巴瘤的分类等。第四版WHO关于淋巴造血组织肿瘤分类(2008)，在融入了WHO-EORTC关于皮肤淋巴瘤的分类后成为了至今为止涵盖了已知或已认识的所有淋巴造血组织肿瘤及淋巴组织增生性疾病的分类，也得到了国内外血液、肿瘤、皮肤和病理界同仁的接受与认可，并广泛使用[3]。下列为2016 WHO修订关于淋巴造血组织肿瘤分类中单列的原发结外淋巴瘤及淋巴组织增生性疾病[4]。

1.1 B细胞淋巴瘤/淋巴增生性疾病 原发纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤，原发中枢神经系统的大B细胞淋巴瘤，伴慢性炎的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)， 原发渗出性淋巴瘤， 淋巴瘤样肉芽肿病，血管内大B细胞淋巴瘤，原发皮肤的大B细胞淋巴瘤，腿型，原发皮肤滤泡中心淋巴瘤，结外边缘区黏膜相关淋巴组织B细胞淋巴瘤(MALT 淋巴瘤)，原发皮肤滤泡淋巴瘤， 十二指肠型滤泡淋巴瘤，EBV+黏膜皮肤溃疡。

1.2 T细胞和NK细胞淋巴瘤/淋巴增生性疾病

结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)，种痘水疱病样淋巴增生性疾病，肠病相关T细胞淋巴瘤，单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤，消化管惰性T细胞淋巴增生性疾病，肝脾T细胞淋巴瘤，乳腺植体相关ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，蕈样霉菌病，Sézary 综合征，原发皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病(LPD)，淋巴瘤样丘疹病，原发皮肤ALCL，原发皮肤 σT细胞淋巴瘤，原发皮肤CD8阳性侵袭性亲上皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤，原发肢端皮肤CD8阳性T细胞淋巴瘤，原发皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴增生性疾病。

2 结外淋巴瘤的临床特点

结外淋巴瘤的临床表现因其组织学类型及病变部位的不同而异，尽管缺乏特征性的临床表现，但仍有一定的特点，现总结如下：①病变分布广泛，几乎机体的所有器官和组织均可发病；按照所累及器官或组织的发病频率高低依次为：胃肠道、鼻、咽部和扁桃体、皮肤、涎腺、眼眶和泪腺、睾丸、肺、甲状腺、中枢神经系统、骨骼、乳腺、子宫颈和卵巢等。②临床表现多种多样，并与受累器官或组织的解剖部位和功能相关；如胃肠道发生的黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤患者多有消化管疾病的临床表现，如腹痛、纳差和消化道出血征象等；大多数结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤发生于中线面部，以鼻部最为常见，患者的主要表现为顽固性鼻塞、恶臭和鼻衄等，而病变发生于肠道时，突发或原因不明的肠穿孔具有重要的提示作用；③部分结外淋巴瘤的发病与其瘤前疾病或病变有关，后者多为自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎与甲状腺的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；干燥综合征(Sjögren syndrome)与涎腺和泪腺的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；原发或继发性免疫缺陷可能与原发中枢神经系统淋巴瘤的发生有一定关系等。④部分结外淋巴瘤的发病与某些病原微生物的感染密切相关，如幽门螺杆菌(Hp)感染在胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生和演进中的作用已获证实；空肠弯曲菌和鹦鹉热衣原体感染与肠道和眼附属器黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生有关；原发渗出性淋巴瘤常发生与HIV感染者；结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤存在着高水平的EB病毒感染；丙型肝炎病毒(HCV)感染与脾脏淋巴瘤的发生有一定的关系等。⑤某些结外淋巴瘤具有临床流行病学特征，如肠病相关T细胞淋巴瘤，主要发生在北欧地区，患者有麦胶病及相关的特征性遗传学改变；结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤主要发生于亚洲及南美国家和地区，这导致在结外非霍奇金淋巴瘤的构成上明显不同于与北美和西欧国家和地区，也是亚洲地区的“特产”之一。⑥病程进展各异，预后差异大，如蕈样霉菌病的病程可长达几年至数十年，而肝脾T细胞淋巴瘤的起病隐袭，病情进展迅速，对治疗反应差，预后不良。⑦在某些相同组织学亚型的淋巴瘤中，结外原发者的预后优于淋巴结淋巴瘤，如原发皮肤间变大细胞淋巴瘤的预后明显优于原发于淋巴结的系统性间变大细胞淋巴瘤；原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤(腿型)尽管也是侵袭性肿瘤，但其预后仍优于淋巴结或其他部位的弥漫大B细胞淋巴瘤[5-9]。

3 结外淋巴瘤的形态学和免疫表型

结外淋巴瘤的形态学和免疫表型表现各异，但在一些类型的结外淋巴瘤也存在着某些组织/器官特征性的形态学和免疫学表现，归纳如下。

3.1 嗜表皮性 嗜/亲表皮性，表现为肿瘤细胞在表皮或黏膜内聚集性或呈簇浸润，最典型的淋巴瘤类型是蕈样霉菌病(蕈样肉芽肿)，在其病变皮肤组织活检样本中可见肿瘤细胞在鳞状上皮内聚集性浸润而形成的脓肿样结构，即Pautrier微脓肿，这也是蕈样霉菌病的特征性形态学改变，具有一定的诊断意义。另外，发生于皮肤和黏膜的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤也可见到肿瘤细胞亲表皮/黏膜浸润现象[10-14]。

3.2 淋巴上皮病变 淋巴上皮病变(lymphoepithelial lesion, LEL)是指淋巴细胞在黏膜内呈簇浸润，并伴黏膜上皮损伤或破坏表现。淋巴上皮病变可为发生于涎腺的良性淋巴上皮病变，也常见于发生于涎腺、消化管、甲状腺和肺等器官和组织的黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤的病变组织中，后者为惰性小B细胞淋巴瘤，借助于细胞角蛋白和B细胞分化抗原CD20的免疫组织化学染色，可清楚地显示淋巴上皮病变。尽管淋巴上皮病变并不是黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤的特征性病理改变，但仍对这类淋巴瘤的病理诊断有一定的提示作用[10-14]。

3.3 血管中心性浸润 血管中心性浸润及血管破坏性浸润，该现象在20世纪90年代中期曾一度被认为是外周T细胞淋巴瘤的特征性形态学改变，并短暂使用过“血管中心性淋巴瘤”的诊断术语。之后的观察与研究发现，在一些不同细胞属性及组织学类型的淋巴组织肿瘤中均可见到血管中心性浸润现象，如原发中枢神经系统的弥漫大B细胞淋巴瘤、副鼻窦和睾丸的大B细胞淋巴瘤、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤、部分外周T细胞淋巴瘤(非特指)、淋巴瘤样肉芽肿病等，故不具特异性。研究还发现对于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，瘤细胞血管中心性浸润的检出率与组织样本的类型有关，在12%～50%，小活检或钳夹活检样本的检出率明显低于手术活检或病变切除样本的检出率。观察到血管中心性或血管破坏性浸润虽不具特征性，但仍有助于某些组织学类型淋巴瘤的病理诊断[8,10-12]。

3.4 肿瘤细胞形态学 根据肿瘤组织学类型的不同，结外淋巴瘤的瘤细胞可为大或小细胞性，可为单形性或多形性细胞学表现。例如小细胞单形性的结外淋巴瘤有肝脾T细胞淋巴瘤、单形性亲表皮性肠道T细胞淋巴瘤、消化管惰性T细胞淋巴增生性疾病，以及原发皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴增生性疾病等。小细胞多形性的结外淋巴瘤有黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤，病变组织中可见中心细胞样细胞、单核样B细胞、小淋巴细胞样细胞、浆细胞、淋巴浆细胞，这些细胞以不同的数量和比例构成，多数病例中还可见少数中心母细胞样细胞散在分布。肠病相关T细胞淋巴瘤的瘤细胞也具有多形性，表现为细胞大小不等形态各异。中等细胞及大细胞性结外淋巴瘤有弥漫大B细胞淋巴瘤、原发皮肤的间变大细胞淋巴瘤、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤等[3-4,10,14]。

3.5 伴随病变 部分结外淋巴瘤可见一些伴随病变，如不同程度的组织坏死(凝固性坏死)，多种炎细胞的混合性浸润等，可不同程度地干扰淋巴瘤的诊断，且结外淋巴瘤出现伴随病变的几率高于淋巴结淋巴瘤，这也是结外淋巴瘤的病理诊断相对难、易漏诊和误诊的原因之一。

4 结外淋巴瘤病理诊断中应注意的问题

基于结外淋巴瘤临床表现的复杂性，病理形态学的多样性以及预后的极大差异，正确诊断结外淋巴瘤是十分重要的。在结外淋巴瘤的病理诊断中应注意的问题有以下几方面：①临床表现对结外淋巴瘤的诊断很重要，特别是原发皮肤淋巴瘤，皮损的肉眼形态、大小、数量和分布等对病理诊断均有重要的参考价值[15]。②在病变组织有坏死和混合性炎细胞浸润，而临床上又提示或怀疑肿瘤时，应注意寻找是否有异形淋巴细胞存在，在一些结外非B细胞淋巴瘤，可表现为其瘤细胞散在或呈簇状分布于病变组织中。③免疫表型检测已是淋巴增生性疾病病理诊断与分型必不可少的手段，恰当地选择一组抗体，其中包含了诊断与鉴别诊断的相关内容，有助于结外淋巴瘤的病理诊断，特别是在组织背景复杂，仅凭形态很难分辨其中的各细胞成分时，免疫表型检测可起到画龙点睛的作用。④淋巴细胞克隆性增生的检测在结外淋巴瘤诊断中使用频率高于淋巴结淋巴瘤，特别是在皮肤、胃肠道及涎腺淋巴组织增生性疾病的诊断中。⑤应注意结外淋巴瘤与反应性淋巴增生，以及一些特殊感染的鉴别。如黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的诊断中，免疫球蛋白轻链限制性的存在是有力的证据。真菌感染的组织学表现复杂多样，常有组织坏死与多种炎细胞的混合浸润，可借助于特殊染色来识别和确定病原体的存在。⑥相同组织学类型的结外淋巴瘤的诊断，应注意首先除外系统性淋巴瘤的结外累及的可能。

5 小结与展望

结外淋巴瘤约占所有非霍奇金淋巴瘤的50%以上，可发生于除淋巴结外机体的任何器官和组织，临床表现缺乏特异性，病理形态学表现与淋巴瘤的组织学类型和受累器官或组织的组织学结构相关。2016 WHO修订的关于淋巴组织肿瘤的分类中单列了一些具有独特的临床病理和遗传学特征的结外淋巴瘤，一些系统性淋巴瘤也可以结外病变作为首发。因此，结外淋巴瘤病理诊断的难度大于淋巴结淋巴瘤。本文介绍了结外淋巴瘤的概念，包括狭义和广义的定义，2016 WHO修订的关于淋巴组织肿瘤中单列及新增的结外淋巴瘤类型，并对结外淋巴瘤的临床特点，形态学及免疫表型特点，以及病理诊断中应注意的问题进行了述评。随着结外淋巴瘤病例的积累、临床医师及病理学家对相关肿瘤认识的不断深化以及分子生物学技术的发展及其在淋巴组织增生性疾病中的应用，淋巴瘤的分类及病理诊断术语的更新是必然的。特征性的临床及病理学表现，遗传学或表观遗传学改变，与肿瘤治疗和预后以及演进相关的各类信息都是临床和病理医师所关注的，这也体现在淋巴组织肿瘤的精准诊断与精准治疗中。

[1]Cavalli F, Stein H, Zucca E. Extranodal Lymphoma:Pathology and Management[M]. London Informa Healthcare: 2008.

[2]Yang QP, Zhang WY, Yu JB,etal. Subtype distribution of lymphomas in Southwest China: analysis of 6,382 cases using WHO classification in a single institution[J]. Diag Pathol, 2011,6:77.doi:10.1186/1746-1596-6-77.

[3]Swerdlow SH, Campo E, Harris NL,etal. World Health Organization classification of tumor haematopoietic and lymphoid tissue[J]. Lyon: IARC, 2008.

[4]Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA,etal. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[J]. Blood, 2016, 127(20):2375-2390.

[5]Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW,etal. Hematopathology[M]. SAUNDERS ELSEVIER, 2011.

[6]Kumar V, Abbas AK, Fausto N,etal. Robbins and Cotran Pathologic Bases of Disease[M]. 8th ed. Elsevier, 2009:589-632.

[7]Loachim HL, Medeiros LJ. IOACHIM's Lymph Node Pathology[M]. Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

[8]Lu CL, Tang Y, Yang QP,etal. Hepatosplenic T-cell lymphoma: a clinicopathological, immunophenotypic and molecular characterization of 17 Chinese patients[J]. Hum pathol, 2011, 42(12):1965-1978.

[9]Yu JB, Zhang YC, Zhao S,etal. Extranodal nasal type NK/T-cell lymphoma of the skin: a clinicopathologic study of 16 cases in China[J]. Hum Pathol, 2008, 40(6): 807-816.

[10] Jaffe ES, Nicolae A, Pittaluga S. Peripheral T-cell and NK cell lymphomas in the WHO classification: pearls and pitfalls[J]. Modern Parthol, 2013, 26(Suppl 1):S71-87.

[11] Connors JM. Non-Hodgkin lymphoma: the clinician’s perspective-a view from the receiving end[J]. Modern Parthol, 2013, 26(Suppl 1): S111-118.

[12] Gattuso P, Reddy VB, David O,etal. Differential Diagnosis in Surgical Pathology[M]. 2nd ed. ELSEVIER, 2010.

[13] Cohen JI, Kimura H, Nakamura S,etal. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disease in non-immunocompromised hosts: a status report and summary of an international meeting, 8-9 September 2008[J]. Ann Oncol, 2009, 20(9):1472-1482.

[14] Medeiros LJ, Miranda RN, Wang SA,etal. Diagnostic Pathology (Eds), Lymph Node and Spleen with Extranodal Lymphomas[M]. Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

[15] Tan DF, Lynch HT. Principles of Molecular Diagnostics and Personalized Cancer Medicine[M]. Lippincott Williams & Wilkins,2013.

Conception and pathologic diagnosis of extranodal lymphoma

LIU Weiping, ZHANG Wenyan, ZHAO Sha

(DepartmentofPathology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

The term extranodal lymphoma encompasses a vast assortment of morphologies, molecular alterations, and clinical presentations. Approximately, 50% of non-Hodgkin lymphomas arise from sites other than lymph nodes, spleen, or the bone marrow, and even from sites which normally contain no native lymphoid tissue. Sometimes, diagnosis of extranodal lymphoma is challenged for pathologists. In present paper, we introduce the definition and the related terms of extranodal lymphoma in the 2016 revision of WHO classification for lymphoid neoplasms, the clinical and pathological characteristics of the lymphomas as well as the problems which should be pay attention to in diagnosis of the extranodal lymphomas.

Extranodal lymphoma; Clinical manifestation; Pathology; Diagnosis

国家自然科学基金(81272626，30900534)

R 733.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.002

2016-07-14; 编辑： 黎仕娟)