性激素在风湿性疾病中的研究进展*

李梦兰 综述 帅世全 徐阳洋 姚承佼 杨婧 审校

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院风湿免疫科， 四川 南充 637000；2. 川北医学院附属医院风湿免疫科， 四川 南充 637000)



·综述·

性激素在风湿性疾病中的研究进展*

李梦兰1，2综述 帅世全1徐阳洋2姚承佼2杨婧1审校

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院风湿免疫科， 四川 南充 637000；2. 川北医学院附属医院风湿免疫科， 四川 南充 637000)

大多数风湿性疾病都存在明显的性别差异；流行病学调查显示，在系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、系统性硬化病(SSc)、皮肌炎(DM)等疾病，女性的发病率明显高于男性，而在强直性脊柱炎(AS)、痛风等疾病，则主要为男性受累。临床及实验室已证明，多数风湿性疾病患者的各种病理状态都受到性激素的影响，性激素可能参与了该疾病的发生发展，但具体的作用机制尚不十分清楚。本文就近年性激素在风湿性疾病中的研究进展作一综述。

性激素； 性激素受体； 风湿性疾病

性激素是主要由性腺分泌、负责第二性征的发育和副生殖器官发育的甾体激素，其化学本质是脂质，分为三类，即雌激素、雄激素、孕激素。性激素通过其受体介导而发挥生物学功能。一般来说，生理浓度雌激素有助于增强免疫反应，而雄激素和孕激素则倾向于抑制同一反应[1]。性激素在风湿性疾病的发生发展及治疗中发挥着重要的作用。大量的流行病学资料显示，在系统性红斑狼疮(systemic nlupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、系统性硬化病(systemic scleroderma,SSc)、皮肌炎(dermatomyositis,DM)等疾病中，女性发病率显著高于男性，而在强直性脊柱炎、痛风等疾病中则以男性受累为主。临床和实验研究观察发现，月经周期、妊娠及口服避孕药可使系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等患者的病情得到改善或者恶化，患皮肌炎的女性患者应用抗雌激素药物治疗可显著改善皮疹。说明了性激素与风湿性疾病息息相关，但具体作用机制尚待研究。本文就近年性激素在风湿性疾病中的研究进展做一综述。

1 性激素与RA

类风湿关节炎(RA)是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免性疫病，其特点是白细胞入侵、滑膜细胞活化，随后软骨和骨破坏。RA常见于更年期妇女及老年妇女，高发于雌激素水平降低的围绝经期妇女[2]，男女发病率之比为2～4∶1[3]。有研究者对87例男性和90例女性RA患者的临床和实验室检查结果进行了对比研究。发现男性患者的关节症状较女性轻，如男性组的平均晨僵时间明显短于女性组、关节压痛指数较少、双手握力较大和关节功能Ⅲ级+Ⅳ级的比率较低，及以跖趾关节和膝关节肿痛为首发症状者在男性多于女性。以上的男女之别的原因尚不清楚，可能与性激素有关[4]。现有研究证实，雌激素和雄激素能共同作用影响疾病的活动。雄激素作为天然免疫抑制剂可治疗男性类风湿性关节炎，雌激素可增强机体体液免疫。在类风湿关节炎中，雌激素可以激活滑膜组织细胞的增殖，包括巨噬细胞和成纤维细胞[5]，而雄激素可促进Th1相关细胞因子的免疫反应[6]。有研究发现，在类风湿关节炎滑膜液中有高浓度的16α-羟雌酮和低浓度的雄激素，可能是因为其明显增高的炎症细胞因子(如TNF、IL-6、IL-1)能够显著刺激芳香化酶在外周组织中的活性[7]，在芳香化酶的作用下睾酮和雄烯二酮分别转化为雌酮和雌二醇[8]，故雌激素浓度高而雄激素浓度低。Tengstrand等[9]研究发现男性类风湿关节炎患者与健康对照组相比，即使其血清硫酸脱氢表雄酮和雌酮浓度较低和但雌二醇水平仍较高。Cutolo等[8]实验研究中发现男性类风湿关节炎患者血浆中雌酮与实验研究任何疾病变量均无关性，而雌二醇与所有测量炎症指标呈正相关，尽管血浆中性激素分析显示都所有的改变，但始终只有雌二醇与炎症指标相关。说明了性激素水平失衡可能在类风湿关节炎局部的免疫及炎症反应中发挥重要作用[10]。

有临床研究发现[11]，口服雌激素可抑制Th1和Th17细胞分化及TNF-α、 IFN-γ和IL-17等促炎症因子的产生，从而抑制自身免疫疾病脑脊髓炎的发展，17β-雌二醇可降低IL-6水平[12]。由此推测口服雌激素治疗类风湿关节炎不仅可调节体内雌激素水平， 还可能调节Th1和Th17细胞分化，抑制TNF-α和IL-6的产生，诱导破骨细胞凋亡直接抑制骨吸收,从而缓解类风湿关节炎[13]。Kazuki等[14]对类风湿关节炎小鼠行卵巢切除术，发现小鼠血浆TNF-α和IL- 6水平增加，使用雌激素治疗的小鼠关节炎有显著抑制，TNF-α和IL- 6水平降低，无骨损伤，几乎未见滑膜增生及免疫细胞渗透等不良反应， 使用孕酮治疗的小鼠血浆IL- 6水平降低，出现轻微的滑膜增生，无免疫细胞渗透等不良反应。丙酸睾酮是首个应用于研究治疗类风湿关节炎的雄激素药物，在早期治疗中能明显缓解类风湿关节炎症状。尽管雄激素、雌激素和孕酮均在治疗类风湿关节炎中表现出有效的作用，但这种激素替代疗法在治疗的过程中，仍伴随着多种不良反应的发生，所以还需要进一步的研究。

2 性激素与SLE

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多因素包括遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫反应等参与的特异性自身免疫病。其好发于育龄期女性，为85%～90%，育龄期男女患病之比为7～9∶1[15]，绝经后病情相对稳定。许多临床和实验研究发现，月经周期、妊娠、避孕药对系统性红斑狼疮的疾病状态有着明显影响，活动的SLE血清中雌二醇可增高[16]。有实验研究显示，在系统性红斑狼疮患者，芳香化酶活性的变化与疾病活动成反比且患者血清中的雄激素水平降低和雌激素水平增加。此外，组织中芳香化酶活性与雌激素水平呈显著的正相关。表明了芳香化酶活性异常调节可以部分地解释在系统性红斑狼疮患者中外周雌激素的异常合成[8]。最新的Meta分析认为雌激素替代治疗与SLE进展有明显因果关系,口服避孕药没有发现相关性[17]。在系统性红斑狼疮，雌激素是一种免疫调节剂，允许自身反应性B细胞逃避耐受性机制和增殖[18]，从而加快疾病的严重程度。在SLE患者，有实验证实45%的SLE血清中存在雌激素受体抗体(autoantibodies reacting with ER,ERAB), 且发现其可激活ERK信号并诱导细胞激活,使活化T淋巴细胞增殖,同时可促静息T淋巴细胞凋亡[19]，可能导致抗体及炎症因子增多。近来有实验研究通过分离外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)，采用RT-PCR法和免疫荧光法检测PBMCs中雌激素受体(estrogen receptor， ER)阳性表达细胞，结果发现，在基因和蛋白水平上，SLE患者组和对照组之间ER表达率均无差异[20]。而Inui等[21]分离SLE PBMCs，采用RT-PCR检测ERα mRNA和ERβ mRNA的表达，发现ERα mRNA表达水平增加,ERβ mRNA表达水平降低，说明ER在表达量上有改变。这种表达量的差异或许与SLE的发生发展相关，还有待于进一步研究予以证实。

Feng等[22]的两项动物实验表明雌二醇通过ERα对狼疮表型的诱导发挥重要作用。在剔除ERαNZBWF1雌性小鼠中,发现抗ds-DNA抗体及蛋白尿减少,且生存时间延长[23]。另一个研究中,NZBWF1小鼠模型予以卵巢切除并给予ER-a激动剂后,自身抗体及蛋白尿增加,生存时间缩短[24]。雌激素对SLE的作用在多种小鼠模型中无统一定论,因此在未来进行雌激素对SLE的研究中,小鼠模型的选择是一个重要的考虑因素[25]。近年有文献报道，口服避孕药对于SLE患者除了能避孕及中止意外妊娠，还有控制疾病周期性活动、预防骨质疏松、保存生育功能[26]。循证医学证据亦表明：对疾病处于稳定期、抗磷脂抗体阴性的SLE患者而言，口服避孕药及激素替代治疗(homone replacement therapy，HRT)是安全有效的，但应警惕血栓事件风险。外源性雌激素在SLE中的作用复杂，对于SLE患者应用外源性雌激素(包括口服避孕药及HRT)目前仍有争议，还需要进一步深入研究。

3 性激素与干燥综合征

干燥综合征(Sjogren’s syndrome,SS)是一种主要累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺为主[27]，多发于女性，特别是围绝经期和绝经后的妇女[28]，男女发病比例大约为1∶9[29]。Onodera等[30]发现SS患者唇腺腺泡肌上皮细胞及腺泡和腺管周围间质细胞中的芳香化酶增多,芳香化酶又能促进雄激素转化为雌激素，因此推测局部雌激素增多与SS的发病及病程有关。有文献报道[31]雌激素可能通过以下两种途径促进pSS(Primary Sjogren’s syndrome)发病: ① 通过影响淋巴细胞亚群、抑制NK细胞活性,促进免疫球蛋白形成，诱导B细胞高反应性。②基因组DNA分析表明SSA基因5′区有雌激素反应元件。雌激素作用下SSA抗原表达增强可能参与维持或甚至启动自身抗体的产生。Fas是一种调节细胞凋亡的蛋白受体，SS患者涎腺细胞有Fas表达,说明Fas介导的细胞凋亡可能是引起SS涎腺组织破坏的一个主要途径。体外实验证实雌激素能抑制Fas抗原 的表达，可明显抑制Fas介导的涎腺细胞的凋亡。 由此可推测雌激素可能通过抑制Fas介导的细胞凋亡来抑制SS外分泌腺的病理改变[32]。说明雌激素可以对SS起抑制作用。

Peng等[33]在研究切除睾丸的干眼症小鼠发现，雄性激素可显著改善小鼠的干眼症。在治疗SS患者方面也有用雄激素改善干眼症状的报道[34]。Nagler等[35]报道了2位年轻女性在应用体外受精、服用含有雌激素的药物治疗后3年发生了pSS, 终止治疗后2例pSS患者的病情均消退。雌激素对SS的影响其实是较为复杂的。表明雌激素可以促进SS的发生。

4 性激素与痛风

痛风是单钠尿酸盐沉积于骨关节、肾脏和皮下等部位，引发的慢性炎症和组织损伤，与嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，高尿酸血症也是痛风最重要的危险因素[36]。流行病学调查发现，痛风患病率呈明显的性别差异，痛风患者中95%为男性，初次发作年龄一般为40岁以后，而女性痛风大多出现在绝经后，随绝经期到来，女性发病率明显增加，绝经后女性与男性的发病率相近[37]。女性体内的17β-雌二醇可使细胞器的磷脂膜抵抗尿酸盐结晶沉淀，故雌激素对肾脏排泄尿酸有促进作用，并可抑制关节炎发作。而男性体内的雄激素可使细胞器的磷脂膜对尿酸盐晶有易感性而引起细胞反应，具有促进肾脏尿酸重吸收，抑制肾脏尿酸排泄的作用[38]。因绝经后女性雌激素显著降低，故易患痛风。Hak等[39]研究也表明自然绝经的妇女，45岁前绝经比50～55岁绝经患痛风的概率高，且绝经后使用女性激素能在一定程度上降低患痛风的危险性。De Souza等[40]对男女性痛风患者进行研究发现，女性痛风发病年龄平均比男性晚7年。Mukhin等[41]研究发现男性痛风患者睾酮、雌二醇合成减少，孕酮合成增加，可能是由于高尿酸血症调节下丘脑的激素分泌,导致促卵泡激素生成减少，进而限制了睾酮及雌激素的生成。该研究小组的动物实验证明,给予外源性的雄激素可以使实验性高尿酸血症的嘌呤代谢正常化、激素分泌平衡，并认为雄激素可能可以用于高尿酸血症的治疗，说明痛风患者睾酮的减少可能使血尿酸水平升高。研究发现急性期痛风患者血浆IL-1β显著增高，且IL-1β的增高与NF-κB信号通路的活化密切相关[42]。睾酮可以有效地减少促炎细胞因子的表达，特别是IL-1β[43]。当睾酮降低时，可能诱导血尿酸水平升高，从而诱导释放IL-1β的合成增多，激活NF-κB信号通路，触发痛风性关节炎的发生。综上表明,性激素可能参与痛风的发生发展。

5 性激素与其他风湿性疾病

性激素在骨关节炎、系统性硬化病、皮肌炎、强直性脊柱炎、成人斯蒂尔病等风湿性疾病中也有相关研究。有研究证明了性激素受体存在于骨细胞[44]、软骨细胞[45]和滑膜组织中。而OA的病理变化发生在这些部位。Tu等[46]研究发现ERa能通过AP-l位点,显著增强基质金属蛋白酶-13启动子的活性,这种增强活性能被雌激素所抑制,并呈剂量反应关系。这一发现提示当雌激素水平下降时，将解除对ERα这一抑制作用，导致基质金属蛋白酶-13表达增强，关节细胞外基质降解加速，最终引起骨关节炎的发生。软骨细胞可以分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子,其中研究最多的是IL-1,它在软骨破坏中起重要作用。雌激素可减轻IL-1β对软骨细胞基质中蛋白多糖降解作用,减少软骨细胞MMP-1,3,13的mRNA表达[47],改善软骨细胞分泌MMPs和组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)之间的不平衡状态[48]，从而达到保护软骨的作用。也有临床研究发现[49]，雌、孕激素连续联合补充治疗对绝经后膝关节OA患者的临床症状有一定缓解作用，但具体作用机制还不清楚，故有待进一步研究。SSc是一种原因不明，以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，也可影响心、肺和消化道等器官的全身性疾病。好发于30～50岁患者，女性多见，男女比列1∶3～14。在SSc患者中，其免疫应答主要是辅助性T淋巴细胞1(TH1)分泌致炎因子，而当SSc患者处于妊娠期时，主要是由TH2刺激抗体产生的免疫应答为主，并且抑制TH1应答的出现，患者SSc相关症状能够得到缓解；在低水平雌激素环境可加强TH1反应，抑制TH2反应，而高水平雌激素环境则可加强TH2反应，抑制TH1反应[50]。综上说明了雌激素可能与SSc的发生发展有关[51]。皮肌炎是一种女性较男性多发的自身免疫性结缔组织病。有临床试验报道女性皮肌炎患者应用抗雌激素药物治疗后皮疹得到改善，可能是由于抑制了免疫或其他细胞产生TNF-a[52]。AS是以骶髂关节和脊柱慢性炎症为主的全身性疾病。主要发生于青壮年,男性发病率显著高于女性。说明性激素水平可能与本病的发生发展有关。早在十多年前就有人研究了性激素水平与AS的发生发展关系，但各研究结果并未能达成一致共识。如有研究者认为女性AS患者雌激素水平低下[53], 并指出用激素补充治疗能改善外周关节症状及控制病情活动[53-54]。后来又有研究者发现AS患者雄激素水平高于正常, 通过病例-对照研究, 测得AS患者有高水平的脱氢表雄酮、17-α羟孕酮及黄体酮[ 55-57]。成人斯蒡尔病为少见的散发性病变，存在异质性，男女患病率基本相等或者以女性为多。虽然大多文献都报道斯蒡尔病患者女性多于男性，但这些文献资料都属于个案报道，存在较大局限性，所以男女患病率是否存在差异性还需进一步研究[58]。

6 小结与展望

目前关于性激素与风湿性疾病关系的研究越来越多，不论是激素水平、蛋白水平，或者基因水平等方面的研究，都提示了性激素与风湿性疾病的发生发展有着密切的联系，但是具体作用机制尚不清楚。进一步加强对性激素的生物学功能及其参与风湿性疾病病理过程作用机制的研究，有望为风湿性疾病的预防、诊断提供新的思路，并为风湿性疾病的治疗提供新的靶点。

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Research progress of sex hormone in rheumatic diseases

LI Meng Lan1,2reviewing, SHUAI Shiquan1, XU Yangyang2, YAO Chenjao2, YANG Jing1cheking

(1.DepartmentofImmunologyandRheumatology,TheSecondClinicalMedicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China;2.DepartmentofImmunologyandRheumatology,TheAffiliatedhospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000,Sichuan,China)

The most rheumatic diseases have shown significant gender differences. According to epidemiological surveys of some rheumatic diseases such as system lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), systemic sclerosis (SSC), dermatomyositis (DM) etc, female incidence rate was obviously higher than that of male. However, male involvement appears more common in ankylosing spondylitis (AS), gout and other diseases. Clinical and laboratory investigations have shown that various pathological conditions of the most patients with rheumatic diseases are subject to the influence of sex hormones, so sex hormones may participate in the development and progression of these disease, despite the mechanism is not very clear. This article reviews the recent research progress of sex hormones in rheumatic diseases.

Sex hormone; Sex hormone receptor; Rheumatic diseases

四川省卫生厅科研课题(120281)

帅世全，教授，本刊编委，E-mail:shuaishiquan@126.com

R 593.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.033

2016-07-01； 编辑： 黎仕娟)