去乙酰化酶在运动改善阿尔茨海默病中的作用研究



作者单位：1.华东师范大学体育与健康学院，上海201100

School of Sports and Health, East China Normal University, Shanghai 201100, China.

2.中国矿业大学(北京)体育部，北京100083

3.华东师范大学“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室，上海200241

去乙酰化酶在运动改善阿尔茨海默病中的作用研究

Research on the Role of Exercise in Improving Alzheimer’s Disease by Deacetylase

吴文豪1，张利2，徐波1，3

引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，又称老年痴呆，是一种多发于老年人中的神经退行性疾病。据估计，全世界有超过3亿人患有这一疾病。约95%的AD患者属于散发性且其病因不清楚，而其余的家族性患者是由早老素蛋白1、2，和淀粉样前体蛋白(APP)基因突变引起的[1]。

其发病机制目前仍不明，但近年的研究多集中在β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)和tau蛋白异常磷酸化方面。

近年来，人们对神经退行性疾病的表观遗传学调控机制研究越来越多。表观遗传学药物在其它领域的应用，推动了神经系统的表观遗传学研究。组蛋白乙酰化是表观遗传学的重要调节方式，也是近年来表观遗传学研究的热点。而对神经系统的表观遗传学研究的深入，为治疗AD提供了靶点。组蛋白乙酰化的表达水平对染色质的凝聚和基因的转录有重要作用。其表达水平受组蛋白乙酰化酶(Histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDACs)催化调节[2]。

研究发现，运动对AD有一定的预防和缓解作用，但其具体机制不甚清楚。本文综述了近年来国内外关于运动干预下组蛋白去乙酰化酶与AD的相关机制的研究进展。

1AD概述

AD的发病机制一直存在争议，但较认可的有Aβ学说和tau蛋白异常磷酸化学说。Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)经β和γ分泌酶加工产生的蛋白片断，是 AD 患者脑内老年斑(SP) 的主要成分[3]。

AD的病理特征是细胞外老年斑沉淀和细胞内神经原纤维缠结的存在。老年斑主要由β-样淀粉蛋白(Aβ)构成，Aβ是跨膜蛋白APP的水解产物，通过β-分泌酶和γ-分泌酶切割生成Aβ[4]。

2组蛋白去乙酰化酶与AD的关系

研究发现，表观遗传学修饰与AD发生有密切联系，而组蛋白修饰如组蛋白乙酰化是表观遗传学研究的焦点。组蛋白乙酰化的水平在染色质凝聚和基因转录中有非常重要的的作用。

正常情况下，HAT/HDAC比值保持稳定。但在阿尔茨海默病患者脑内，HAT/HDAC比值下降。HDACS可以调节组蛋白乙酰化的水平。上面谈到，Aβ，tau蛋白磷酸化在AD发病中起重要的作用。Sung[5]等研究表明，HDACs抑制剂通过降低Aβ生产基因的表达和诱导Aβ降解酶的表达。最终减少Aβ表达水平和提高学习和记忆。此外，Ⅱ类HDAC抑制剂能选择性降低tau蛋白磷酸化。Raghavan[6]等研究发现，SIRT1能刺激α分泌酶裂解APP，从而减少Aβ的积累。Yuta[7]等研究表明，HDACs抑制剂减少一种源于Aβ具有神经毒性的纤维状可溶性低聚物的产生。Ding[8]等研究表明，下调或抑制HDAC6的表达能减少tau蛋白在Thr231位点的磷酸化。Guthrie[9]等研究发现HDAC6能调控磷酸化tau蛋白向异常蛋白包涵体的聚集。提示HDAC6可能与AD的发生有关，是治疗AD的潜在靶点。上述研究提示HDACs的活性与AD间存在相关性，但由于其存在不同亚型HDACs。如何鉴别不同HDACs亚型对AD病理学变化的作用意义重大。

3运动与AD

研究表明，运动不仅能提高身体上的健康而且能通过一些潜在机制影响大脑的功能，从而起到体育锻炼降低患AD的风险[10]。

目前实验多集中Aβ和tau蛋白方面的研究，但其具体机制存在争议。

Donmez[11]等研究发现运动通过激活Sirt1蛋白表达从而促进α分泌酶活性，促使APP水解途径向非Aβ途径转移，减少Aβ生成有关。Mesa[12]等研究发现，一个月跑轮运动减少了转基因AD小鼠海马Aβ40的水平，但雌性小鼠海马Aβ40的水平未改变。而6个月的运动对AD雄性和雌性小鼠海马Aβ40的水平都有所抑制。KANG[13]等研究也发现，12周跑台运动降低转基因鼠β分泌酶水平，减少 Aβ42 沉积。Adlard[14]等研究发现5个月自主跑轮训练对TgCRND8 AD小鼠大脑皮质和海马区Aβ斑块、Aβ40、Aβ42表达水平均有所下降，且其空间记忆能力显著增强。

Leem[15]等对16月龄NSE/hTau23转基因AD小鼠进行为期3个月的跑台训练，发现运动训练抑制了小鼠脑内Tau蛋白的过度磷酸化水平，表现为运动训练显著改善了Tau蛋白磷酸化相关的激酶活性。运动训练下调了转基因AD小鼠脑内原本升高了的GSK-3β和β-catenin的水平。上述研究提示，无论是何种形式的运动，对Aβ的降解和沉淀都有积极作用，运动时间越长其作用也越明显。

4运动与HDACs

目前关于运动训练对HDACs在脑组织和海马内的影响并不多，主要集中在HDAC5、HDAC7、HDAC8和Sirt1等。Jean[16]等研究发现，与非运动组相比，一周自主跑轮运动使C57BL/6J型鼠海马HDAC5、HDAC7和HDAC8表达量分别减少了22% (p<0.001)、20% (p<0.05) 和 10%(p<0.02)。Elsner[17]等研究发现，与安静组相比，急性跑台运动后大鼠海马组织内组蛋白去乙酰化酶的活性降低，HAT的活性增高。但2周的跑台运动(20min每次)大鼠海马内HAT和HDAC活性均无明显变化。Bayod[18]等研究发现36周的跑台运动增加大鼠脑内Ⅲ类去乙酰化酶Sirt1的活性，抑制了GSK3β及tau蛋白的异常磷酸化，提示长期耐力运动具有一定的神经保护作用。Gomez[19]等研究发现，自主跑轮运动大鼠后海马HDAC5 mRNA表达水平显著降低(25%)。

上述结果提示，不同运动强度、运动形式和运动周期对组蛋白去乙酰化水平也有所不同。因此，运动训练是具体通过何种机制影响组蛋白去乙酰化水平，以及对不同类型的HDACs和HAT活性作用如何？需要更多的试验研究加以证明。

5小结

由于目前AD具体发病机制仍不清楚，致使难以找到行之有效治疗手段。所以有效的预防和缓解AD的发生显得异常重要。可以肯定的是，运动对AD的预防和缓解有明显效果。但其具体作用机制颇受争议。随着近年来表观遗传学的研究的深入，人们试图从运动对基因转录的调控作用解释相关机制。上述研究也表明，与表观遗传相关的组蛋白去乙酰化酶与AD存在紧密的关系。此外，运动所产生的神经保护作用与染色质重塑有关。具体而言，运动能通过调节HDACS的活性来介导组蛋白修饰。故运动对AD的改善作用是否与表观遗传机制存在一定的联系？这些问题的解决还需更多实验的验证。

参考文献：

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Wu Wenhao1，Zhang Li2，Xu Bo1，3

摘要：阿尔茨海默病是神经退行性疾病最常见的一种，其发病机制目前仍有争议。目前临床仍无有效治疗的方法。因此，预防和缓解该病的发生显得尤为重要。研究发现，运动能预防和缓解阿尔茨海默病，但其具体调控机制至今尚无定论。越来越多研究发现，表观遗传学的调控如组蛋白去乙酰化在阿尔茨海默病起到重要作用，而组蛋白去乙酰化酶是调节去乙酰化的关键。这里对运动对阿尔茨海默病的影响与组蛋白去乙酰酶扮演的角色作一综述。

关键词：运动；阿尔茨海默病；组蛋白去乙酰化酶

Abstract:Alzheimer's disease is the most common neurodegenerative disease and its pathogenesis is still controversial. There is still no effective treatment at present. Therefore, prevention and mitigation of the occurrence of the disease is particularly important. The study finds that exercise can prevent and relieve Alzheimer's disease, but its specific regulation mechanism is still inconclusive. More and more studies discover that epigenetic regulation such as histone deacetylation plays an important role in Alzheimer's disease, and histone deacetylase is the key to adjusting acetylation. In this paper, the influence of exercise on Alzheimer's disease and the role of histone deacetylase are reviewed.

Key words:exercise; Alzheimer's disease; histone deacetylase

doi:10.3969/ j.issn.1005-0256.2016.02.001

中图分类号：G804

文献标识码：A

文章编号：1005-0256(2016)02-0001-2

作者简介：第一吴文豪(1991-)，男，河南长垣人，在读硕士研究生，研究方向：运动与身心健康。

基金项目：国家自然科学基金面上项目(项目编号：31571225)