二甲双胍与2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的Meta分析

余 希，黄秋燕，汤绍辉，石 珩，颜 英，汤慧君

作者单位：510630广东省广州市，暨南大学附属第一医院消化内科(余希，黄秋燕，汤绍辉，石珩，颜英，汤慧君)；深圳市龙岗中心医院消化内科(余希)



二甲双胍与2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的Meta分析

余 希，黄秋燕，汤绍辉，石 珩，颜 英，汤慧君

作者单位：510630广东省广州市，暨南大学附属第一医院消化内科(余希，黄秋燕，汤绍辉，石珩，颜英，汤慧君)；深圳市龙岗中心医院消化内科(余希)

【摘要】目的评价二甲双胍与2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的关系。方法计算机检索PubMed、EMBase、Wed of Science、the Cochrane Library、CNKI全文数据库、万方数据库以及中国科技期刊数据库。对综述性文献的参考文献进行二次检索，检索时间限定为建库至2015年3月。由2名评价员独立根据检索策略进行文献检索，提取文献资料主要包括第一作者、发表时间、研究类型、暴露因素(二甲双胍的使用)、相对危险度(RR)及其95%可信区间(95%CI)、校正因素、随访时间。以NOS(Newcastle-Ottawa scale)评分法评价文献质量，≥7分为高质量文献。结果共纳入6篇文献，包括9个独立研究，NOS评分均≥7分。总体分析显示，与其他降糖药相比，二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发生风险降低36%，差异有统计学意义〔RR=0.64,95%CI(0.47,0.87)，P=0.004〕。亚组分析显示，与磺脲类组、胰岛素组相比，二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险分别降低51%及53%，差异有统计学意义〔RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)，P<0.001；RR=0.47,95%CI(0.39,0.57)，P<0.001〕。结论二甲双胍治疗可能降低2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。 2.1文献检索结果初检获得文献2 950篇，经阅读文题、及全文后排除2 944篇，最终纳入文献为6篇[4-9],文献筛选流程图见图1。

2型糖尿病是常见的代谢性疾病，可增加包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤的发病风险。胰腺癌是发生于胰外分泌腺的恶性肿瘤，近年来发病率明显上升，早期诊断困难，恶性程度高，发展快，缺乏较为理想的治疗方法，预后差，5年生存率小于5%[1]。因此，探索降低2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的药物，对于胰腺癌的防治具有重要意义。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物之一。流行病学研究显示，2型糖尿病患者长期应用二甲双胍治疗可降低多种恶性肿瘤的发生风险，包括胰腺癌[2]。然而，另有学者报道，二甲双胍是否能降低胰腺癌的发病风险尚存在争议[3]。鉴于此，本研究通过循证医学方法，充分检索相关文献，探讨二甲双胍与胰腺癌间的关系，为临床胰腺癌的防治提供较可靠的证据。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准纳入标准：(1)研究内容为评价使用和未使用二甲双胍与胰腺癌发病关系的研究；(2)研究类型为队列研究，队列研究中观察组为使用二甲双胍治疗者，对照组为使用其他降糖药物(包括磺脲类、噻唑烷二酮类、胰岛素或其他药物联合)治疗者；(3)研究结果有足够的信息用于计算相对危险度(RR)及其95%可信区间(95%CI)；(4)文献质量评价NOS(Newcastle-Ottawa scale)评分高于7分。排除标准：(1)综述、Meta分析、病例报告、会议文件、基础研究及体内外实验研究等；(2)研究设计存在缺陷；(3)暴露因素为其他降糖药物，未评价二甲双胍与胰腺癌关系；(4)只论述二甲双胍与胰腺癌死亡率的关系，而未阐述与其发病风险关系。

1.2文献检索采用计算机检索PubMed、EMBase、Wed of Science、the Cochrane Library、CNKI全文数据库、万方数据库以及中国科技期刊数据库。联合使用下列检索词：二甲双胍(metformin)、口服降糖药(oral antidiabetic agents)和胰腺癌(pancreatic cancer)以及恶性肿瘤(malignancy)。对综述性文献的参考文献进行二次检索，检索时间限定为建库至2015年3月。

1.3文献资料提取及质量评价由2名评价员独立根据检索策略进行文献检索，并按纳入与排除标准独立筛选文献，对文献进行资料提取和交叉核对。提取资料主要包括第一作者、发表时间、研究类型、暴露因素(二甲双胍的使用)、RR及其95%CI、校正因素、随访时间，如遇分歧则讨论解决。若文献数据不全或不清楚，尽可能与原作者联系以获取准确信息。文献的质量评价参考NOS评分法，由2位评价员独立进行，最高分为9分，≥7分为高质量文献。

1.4统计学方法使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，通过χ2检验和I2统计量评价各研究间的异质性，如果I2≤50%，表明研究间异质性较小，选择固定效应模型进行合并分析。如果I2>50%，表明研究间异质性较大，应选择随机效应模型进行合并分析。针对每一个汇总指标进行敏感性分析，比较采用固定效应模型和随机效应模型的汇总指标有无区别和去除最大值或最小值后汇总指标有无明显区别。通过漏斗图评价潜在的发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.2纳入文献质量评价6篇文献中3篇[4,7,9]来自国外，另3篇[5-6,8]来自台湾地区，其中Van Staa等[4]及Hsieh等[5]中各包含3个及2个分组研究，共包括9个独立研究。纳入文献NOS评分为7～9分，均为高质量文献(见表1)。

图1　纳入文献筛选流程图

2.3Meta分析结果

2.3.1合并结果6篇文献包括9个研究，各研究间存在统计学异质性(I2=85%，P<0.001),采用随机效应模型分析。结果显示，与其他降糖药相比，二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发生风险降低36%，差异有统计学意义〔RR=0.64,95%CI(0.47,0.87)，P=0.004,见图2〕。

图2二甲双胍与其他药物治疗2型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图

Figure 2Forest plot of comparison between metformin and other drugs in reducing the risk of pancreatic cancer in T2DM patients

2.3.2对照组不同药物的亚组分析Van Staa(a)等[4]、Hsieh(a)等[5]、Rulter等[7]及Tsilids等[9]研究对照组为磺脲类单药治疗，各研究存在统计学异质性(I2=68%,P=0.02),采用随机效应模型分析。结果显示，二甲双胍较磺脲类治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低51%，差异有统计学意义〔RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)，P<0.001，见图3〕。Van Staa(b)等[4]、Hsieh(b)等[5]研究对照组为胰岛素单药治疗，各研究无统计学异质性(I2=19%,P=0.27),采用固定效应模型分析。结果显示，二甲双胍较胰岛素治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低53%，差异有统计学意义〔RR=0.47,95%CI(0.39,0.57)，P<0.001，见图4〕。

表1　纳入文献基本特征

图3二甲双胍与磺脲类治疗2型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图

Figure 3Forest plot of comparison between metformin and sulfonylurea in reducing the risk of pancreatic cancer in T2DM patients

图4二甲双胍与胰岛素治疗2型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图

Figure 4Forest plot of comparison between metformin and insulin in reducing the risk of pancreatic cancer in T2DM patients

2.4敏感性分析与发表偏倚针对上述Meta分析分别采用固定效应模型和随机效应模型进行分析，结果基本一致；除去RR值最大的Hsieh(b)等[5]研究及RR值最小的Ruiter等[7]研究，结果无较大变化，结论较稳定。漏斗图左右基本对称，未发现明显发表偏倚(见图5)。

3讨论

2型糖尿病是常见的代谢性疾病，可增加多种恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胰腺癌、大肠癌的发病风险[10]。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，可抑制糖异生及肝糖原的分解，促进肌肉对葡萄糖的摄取，有效降低血糖[11]。近年来新型降糖药物进入临床，具有代表性的有二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和胰高血糖素-1(GLP-1)受体激动剂，DPP-4抑制剂能延长血浆GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)的活性，促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而控制血糖水平；GLP-1受体激动剂可刺激胰岛β细胞以糖依赖的方式分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖水平。但新型降糖药物价格昂贵，且GLP-1受体激动剂无口服剂型，限制了其在临床的使用。二甲双胍由于价格低、安全、耐受好，仍是治疗糖尿病的首选药物[12]。

图5　发表偏倚的漏斗图

随着二甲双胍在2型糖尿病治疗中的广泛应用，近年流行病学研究发现，二甲双胍不仅对2型糖尿病具有卓越的降糖效果，还可显著降低患者多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌等发病风险[2]。Karnevi等[13]报道，二甲双胍通过下调胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体信号通路活性，从而抑制胰腺癌细胞的生长；Sinnett-Smith等[14]研究显示，二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性，减少ATP的合成，从而提高AMP/ATP比值而激活AMPK通路，进而抑制胰腺癌细胞DNA合成及细胞增殖；同时，该研究还发现当葡萄糖水平在低水平(0.05～1.00 mmol/L)至正常水平(5 mmol/L)范围内时，二甲双胍才具有抑制胰腺癌细胞增殖的作用。

然而，Bodmer等[3]进行的病例对照研究显示，长期使用二甲双胍可能不能降低2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。Wang等[15]纳入11篇文献进行Meta分析显示，二甲双胍可能降低2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。但是，该Meta分析存在较多缺陷：(1)纳入的文献有队列研究和病例对照研究2种完全不同的研究类型，观察组、对照组提取的数据完全不同，Meta分析结果值得商榷；(2)该文纳入的Currie等[16]及Little等[17]2个研究，原文未给出可计算RR值的原始数据；(3)文献检索不充分，未纳入2012年后发表的研究，且部分文献[18-20]NOS评分较低。

本研究纳入的6篇文献NOS评分为7～9分，均为高质量文献。Meta分析结果显示，口服二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低36%；亚组分析显示，与磺脲类组、胰岛素组相比，二甲双胍治疗可使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险分别降低51%及53%，敏感性分析显示结果保持稳定。笔者未检索到相关临床随机对照研究，但检索到2篇病例对照研究(包括2 022例患者)，基于以下原因未将其纳入Meta分析：(1)队列研究为前瞻性研究，病例对照研究为回顾性研究，研究类型不同，不能合并进行Meta分析；(2)队列研究论证强度高于病例对照研究，并且本文中队列研究的总例数远多于病例对照研究。综上所述，本研究Meta分析结果提示二甲双胍治疗使2型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低可信度较高，同时，也有待于今后更多高质量的临床随机对照研究加以证实。

另外，本文存在局限性：纳入的队列研究较少，部分文献未提供详细的年龄、性别资料以及二甲双胍和其他降糖药物具体用药剂量、使用时间等，因此，无法更细致地进行亚组分析以排除混杂因素的影响；纳入文献均为英语语种，存在语种偏倚；为提高证据的可靠性，排除了评分较低的文献，可能产生筛选者偏倚。尽管存在上述瑕疵，但本研究仍然是第一个纳入文献较多，且质量较高的Meta分析，结论对临床2型糖尿病患者胰腺癌的防治具有较重要指导意义。

作者贡献：余希进行课题设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文、并对文章负责；黄秋燕、汤绍辉、汤慧君进行课题实施、评估、资料收集；石珩、颜英进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]US Cancer Statistics Working Group.Unites States Cancer Statistics:1999—2007 incidence and mortality web-based report[R].Atlanta:US Department of Health and Human Services,Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute,2010.

[2]Li DH,Yeung SC,Hassan MM,et al.Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer[J].Gastroenterology,2009,137(2):482-488.

[3]Bodmer M,Becker C,Meier C,et al.Use of antidiabetic agents and the risk of pancreatic cancer:a case-control analysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(4):620-626.

[4]Van Staa TP,Patel D,Gallagher AM,et al.Glucose lowering agents and the patterns of risk for cancer:a study with the General Practice Research Database and secondary care data[J].Diabetologia,2011,55(3):654-665.

[5]Hsieh MC,Lee TC,Cheng SM,et al.The influence of type 2 diabetes and glucose-lowering therapies on cancer risk in the Taiwanese[J].Exp Diabetes Res,2012，2012:413782.

[6]Lee MS,Hsu CC,Wahlqvist ML,et al.Type 2 diabetes increases and metformin reduces total,colorectal,liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese:a representative population prospective cohort study of 800 000 individuals[J].BMC Cancer,2011,11:20.

[7]Ruiter R,Visser LE,van Herk-Sukel MP,et al.Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives:results from a large population-based follow-up study[J].Diabetes Care,2012,35(1):119-124.

[8]Liao KF,Lai SW,Li CI,et al.Diabetes mellitus correlates with increased risk of pancreatic cancer:a population-based cohort study in Taiwan[J].Gastroenterol Hepatol,2012,27(4):709-713.

[9]Tsilidis KK,Capothanassi D,Allen NE,et al.Metformin does not affect cancer risk:a cohort study in the U.K.clinical practice research datalink analyzed like an intention-to-treat trial[J].Diabetes Care,2014,37(9):2522-2532.

[10]Jee SH,Ohrr H,Sull JW,et al.Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women[J].JAMA,2005,293(2):194-202.

[11]Nasri H,Rafieian-Kopaeil M.Metformin:current knowledge[J].Res Med Sci,2014,19(7):658-664.

[12]George CM,Brujin LL,Will K,et al.Management of blood glucose with noninsulin therapies in type 2 diabetes [J].Am Fam Physician,2015,92(1):27-34.

[13]Karnevi E,Said K,Andersson R,et al.Metformin-mediated growth inhibition involves suppression of the IGF-I receptor signaling pathway in human pancreatic cancer cells[J].BMC Cancer,2013,13:235-246.

[14]Sinnett-Smith J,Krisztina K,Kui R,et al.Metformin inhibition of mTORC1 activation,DNA synthesis and proliferation in pancreatic cancer cells:dependence on glucose concentration and role of AMPK[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,430(1):352-357.

[15]Wang Z,Lai ST,Xie L,et al.Metformin is associated with reduced risk of pancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,106(1):19-26.

[16]Currie CJ,Poole CD,Gale EA.The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes [J].Diabetologia,2009,52(9):1766-1777.

[17]Little MW,Pugh TF,Carey FJ,et al.The potential protective effect of metformin against pancreatic cancer:preliminary results from a case-control study in two UK centres[J].Gut,2011,60(4):847.

[18]Morden NE,Liu SK,Smith J,et al.Further exploration of the relationship between insulin glargine and incident cancer:a retrospective cohort study of older medicare patients [J].Diabetes Care,2012,35(2):e16.

[19] Oliveria SA,Koro CE,Yood M,et al.Cancer incidence among patients treated with antidiabetic pharmacotherapy[J].Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev,2008,2(1):47-57.

[20]Ferrara A,Lewis JD,Quesenberry CP,et al.Cohort study of pioglitazone and cancer incidence in patients with diabetes[J].Diabetes Care,2011,34(4):923-929.

(本文编辑：吴立波)

·医学循证·

【关键词】癌,胰腺管；糖尿病，2型；二甲双胍；队列研究；Meta分析

余希，黄秋燕，汤绍辉，等.二甲双胍与2型糖尿病患者胰腺癌发病风险的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(2)：195-198.[www.chinagp.net]

Yu X,Huang QY,Tang SH,et al.Relation between metformin and the risk of pancreatic cancer in type 2 diabetes patients:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：195-198.

Relation Between Metformin and the Risk of Pancreatic Cancer in Type 2 Diabetes Patients:A Meta-analysisYUXi,HUANGQiu-yan,TANGShao-hui,etal.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofJi′nanUniversity,Guangzhou510630,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the relationship between metformin and the risk of pancreatic cancer among patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsA computer-based research was made in the databases at home and abroad including PubMed,EMBase,Wed of Science,the Cochrane Library,Chinese National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wanfang Digital Journal Full-text Database,and Database for Chinese Technical Periodical(VIP).The references of literatures with reviews were searched within results with a search time from database established to March 2015.The literature search was conducted by two researchers independently according to search strategy.The extracted data from literatures included the first author,publish time,research type and exposure factor (the usage of metformin),RR and its 95%CI,adjusting factor and follow-up time.Newcastle-Ottawa scale (NOS) was used to evaluate the quality of literatures,and the literatures with a score ≥7 were taken as the high-quality literatures.ResultsA total of six pieces of literature were included,including 9 independent researches,and the NOS scores were all ≥7.The general score showed that,compared with other hypoglycemic drugs,metformin can reduce the risk of pancreatic cancer in patients with T2DM by 36% 〔RR=0.64,95%CI(0.47,0.87)，P=0.004〕.The subgroup analysis showed that,compared with sulfonylurea and insulin,metformin could lower the risk of pancreatic cancer in T2DM patients by 51% and 53% respectively 〔RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)，P<0.001；RR=0.47,95%CI(0.39,0.57)，P<0.001〕.ConclusionMetformin therapy can reduce the risk of pancreatic cancer in T2DM patients.

【Key words】Carcinoma,pancreatic duct；Diabetes mellitus,type 2；Metformin； Cohort studies； Meta-analysis

收稿日期：(2015-08-10；修回日期：2015-12-01)

【中图分类号】R 735.9

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.015

通信作者：汤绍辉，510630广东省广州市，暨南大学附属第一医院消化内科；E-mail：tangshaohui205@163.com