急性重症胰腺炎的发病原因及发病机制研究进展

何钦缘综述，付文广，李秋审校

（西南医科大学第一附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

急性重症胰腺炎的发病原因及发病机制研究进展

何钦缘综述，付文广，李秋△审校

（西南医科大学第一附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

胰腺炎；急性病；胆石；饮酒；高脂血症；高钙血症；综述

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是内科常见病。2009年美国约有27.4万AP患者住院治疗，总花费约26亿美元，是消化科住院患者的首位病因[1]。临床上，大多数AP患者的病程呈自限性，但20%～30%患者临床经过凶险，总体病死率为5%～10%[2]。若AP患者得不到尽早干预和有效的治疗很容易发展成为急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。SAP起病急、进展快、并发症多，病死率高达10%～30%[3]。现就SAP的发病原因及发病机制作一综述。

1　SAP的发病原因

1.1胆源性疾病胆石症是AP的主要病因[4]，胆道结石、壶腹部结石、胆道蛔虫等均可以引起胆总管末端阻塞或oddi括约肌痉挛，胆管内压力升高，由于胆管和胰管在胆总管下端构成共同出口，胆管压力升高造成胆汁逆流入胰管，激活胰酶，诱发AP[5]。AP的发生与胆囊结石有关，且胆囊是否正常、胆囊结石大小及数量、是否伴有胆总管结石均是影响其发生的相关因素[6-7]，胆管微结石（直径小于2 mm）甚至可导致SAP的发生。由此可见，胆源性疾病是引起SAP的病因之一，而胆石又是其中最主要的原因。

1.2过度饮酒国外研究报道，酗酒为AP发病的主要因素[8]。近年来，由于饮食结构的改变及饮酒人数的增加，酒精性胰腺炎发病率高达12.07%，且易发展成SAP[9]。酒精刺激可导致胰液分泌增多，腺泡分泌水电解质大幅减少，胰液变稠，蛋白成分增加可导致蛋白栓形成，阻塞小胰管，引起胰液排泄障碍；同时酒精刺激十二指肠乳头，可造成oddi括约肌水肿、痉挛、开放与收缩失调，引起胰管梗阻与高压，部分伴有胆汁及十二指肠液反流入胰管，激活胰酶，引发胰腺自身消化[10]，病情严重者发展为SAP，危及患者生命。Razvodovsky[11]报道，酗酒使俄罗斯的AP病死率增加，且AP男性患者死亡的63.1%和女性患者死亡的26.8%均与酒精有关。

1.3高脂血症和高钙血症目前，高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HAP）的发病率也越来越高。既往文献的流行病学调查显示多排位于第3位[12]，但近年来排位有所上升，由第3位上升至第2位[13]。血液中血脂浓度过高，导致胰腺微小血管阻塞，同时大量由血清三酰甘油水解而成的游离脂肪酸造成血管内皮的损伤，最终导致SAP，而且HAP往往病情较重。需要指出的是，AP严重程度与血脂水平高低无明确相关性[14]。同时，高钙血症也可引起SAP。由甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤等病因导致的血钙水平异常升高均可诱发SAP。钙离子形成微小结石阻塞胰管，另一方面又刺激胰腺大量分泌，最终逐渐发展成SAP。

1.4胰腺微循环障碍胰腺小叶间血管存在丰富的弓状吻合，但胰腺小叶内由多支小叶内动脉供血，而各支小叶内动脉间彼此独立，互不交通，所以胰腺容易发生缺血性改变，此为发展为SAP的条件之一。当胰腺微循环发生障碍，胰腺小叶缺血损伤，而持续的缺血损伤导致血管内皮受损，血管活性物质及细胞因子堆积，血管通透性改变，最终发展为SAP。目前胰腺微循环障碍在AP发病及进展过程中的关注度越来越高，开展关于AP时改善胰腺微循环治疗的研究越来越多，液体复苏、改善胰腺微循环药物（内皮素受体拮抗剂、血小板活化因子拮抗剂、血栓素花生四烯酸受体拮抗剂等）、区域灌注、高压氧疗等治疗方法已取得一定成果[15]。

1.5oddi括约肌功能障碍oddi括约肌是位于胆总管、主胰管和十二指肠结合部位的神经肌肉复合体，是胆汁和胰液的流出道。oddi括约肌的开闭可对胆汁、胰液的排出起调节作用，同时也避免了十二指肠液反流入胆道过早激活胰酶。当oddi括约肌发生功能障碍，尤其是胆管和胰管末端括约肌舒缩不同步时可能发生胰液胆管逆流，患者可能出现反复不明原因的上腹部疼痛、黄疸，严重者发生SAP。由此可见，oddi括约肌功能障碍时易导致SAP的发生。有临床资料表明，内镜下括约肌切开术被公认为是目前治疗oddi括约肌功能障碍有效且常用的治疗方式[16]。

1.6创伤创伤性胰腺炎是继胰腺损伤后出现的一种急性非感染性胰腺炎，约占全部SAP的10%[17]，可分为创伤性和手术性，其原因主要为：（1）创伤或手术直接对胰腺组织及腺管造成损伤，引起水肿、胰管受压梗阻或血供障碍；（2）创伤或手术时往往伴低血容量性休克，胰腺血液灌注不足，或有微血栓形成；（3）手术后胰液内胰酶抑制因子减少；（4）内窥镜逆行胰胆管造影术时注射造影剂压力过高，引起胰管上皮和腺细胞的损伤，也可能为胰管内高压，使胰酶分泌受阻，与酶原颗粒在腺泡细胞内聚集，并与溶酶体融合使胰酶酶原被提前激活。因胰腺解剖位置特殊，损伤后症状不明显而易被忽略，凡是创伤后出现血尿淀粉酶升高、恶心呕吐、腹痛、肠麻痹、腹部体征重、影像学提示胰腺肿大或周边渗出者应高度怀疑有AP甚至是SAP的可能。

1.7药物临床不规范用药常可导致SAP的发生，大约500多种药物可能会引起AP，而30多种药物明确会引起胰腺炎，但对于引起SAP的药物未作具体阐明。临床资料显示，人们对药物代谢学了解不充分，药物服用不合理，导致SAP逐年升高[18]。其诊断标准包括：（1）AP发生在药物使用期间；（2）排除所有其他常见的原因；（3）停药后AP的症状消失；（4）再次使用怀疑的药物后症状复发（激发试验阳性）[19]。药物性胰腺炎发病机制可分为个体差异和药物毒性2个方面，而大多数药物性胰腺炎是个体差异导致的，与药物剂量无明确关系。因而，针对个体的合理用药避免SAP的发生成了不可忽视的问题。

1.8免疫系统疾病自身免疫性胰腺炎患者血液中成分异常，其γ-球蛋白、IgG均较正常升高，同时伴有自身抗体。自身免疫性胰腺炎患者可伴有其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥综合征、糖尿病等，而且往往激素治疗有效；同时急性间质型胰腺炎患者补体系统成分均下降，且与病情轻重相关，这些均提示自身免疫性胰腺炎与自身免疫异常有关。在对SAP的回顾性研究中，其病情严重程度与自身机体抗体水平相关。

1.9其他因素胰腺良恶性占位导致胰液引流障碍、胰管内高压等可引起SAP，精神因素、遗传因素等也可能引起SAP。

2　SAP的发病机制

2.1胰酶自身消化学说消化酶原颗粒和溶酶体由胰腺腺泡粗面内质网分开合成并经过高尔基体加工后存在于不同的分泌泡内，二者大量相遇同时不能被胰管内含有的少量胰蛋白酶抑制物灭活时，AP的发生就不可避免。正常情况下胰腺组织与胰管之间存在压力差使得胰液不会倒流回胰腺组织，但当出现结石梗阻胆胰共同通道或各种原因引起oddi括约肌痉挛时，压力出现逆差，胆汁反流引起胰酶原位激活，导致胰腺被自己分泌的消化液消化，胰腺细胞的坏死又增加了各种酶的释出，形成恶性反馈，这就是SAP发生的基本机制——“自身消化”学说[20]。

2.2炎症介质和细胞因子SAP时胰腺细胞损伤，导致胰酶释放、单核-巨噬细胞激活、代谢产物过度刺激中性粒细胞产生大量细胞因子等，进而触发细胞因子等炎症介质的瀑布反应，形成全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征，其中NF-κB、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、血小板活化因子等发挥着主要作用。本研究发现，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α的基因启动子上存在NF-κB的结合位点，其表达受到NF-κB的调控。Fujita等[21]发现，阻止NF-κB的活性可减轻组织学损害并提高大鼠生存率，可见通过对NF-κB的抑制以减少促炎基因的表达，将处于高平衡状态的炎性因子水平下降到低水平或者是正常的平衡状态。阻断炎性细胞因子链启动、炎症介质释放及炎症信号转导各通路的关键环节可能阻止SAP的发生发展，为传统治疗的改进开辟了新途径。

2.3氧化应激反应氧化应激是在机体内活性氧生成和抗氧化物质失衡状态下，直接或间接通过信号转导通路引起细胞的损伤，是许多疾病的病因，同时又是许多疾病发生发展的结果。氧化应激产生大量的活性氧和活性氮，既可改变微血管通透性又可引起炎性细胞的激活，加重炎性反应及微循环障碍，加重胰腺及其他器官的损伤。在SAP时，氧自由基增加，抗氧化能力减弱。同时，抗氧化治疗可减少氧自由基产生或清除机体产生的氧自由基，对胰腺功能恢复有一定作用。

2.4胰腺腺泡凋亡学说细胞凋亡是通过外源性或内源性的凋亡信号，在基因控制下细胞的自主地有序死亡，不伴有周围组织的炎性反应，不破坏细胞生存的微环境，是一种消灭不需要和损害细胞的生命调控过程。在AP和SAP中均存在胰腺细胞凋亡和坏死，Kaiser等[22]发现出血坏死型胰腺炎时胰腺炎性反应重，有大量坏死组织及脓肿形成，而只有少量凋亡细胞；急性水肿型胰腺炎时胰腺则出现大量胰腺腺泡凋亡细胞，但是炎性反应轻。同时，胰腺腺泡的凋亡指数与SAP的严重程度呈负相关，诱导胰腺细胞凋亡能够减轻胰腺炎的严重程度。目前，发现的最强的凋亡抑制蛋白为survivin，在SAP发展过程中如何减少胰腺细胞坏死，加强凋亡尚在进一步研究中。

2.5肠道菌群异位与“二次打击”学说正常情况下肠道含500余种常驻细菌，由于受到肠道屏障的阻隔，其难以突破黏膜移位到肠外组织。在SAP发生时，由于心输出量减少、肠道缺血-再灌注损伤、肠道运动功能障碍，内容物淤滞，肠菌及内毒素产生过多等导致肠黏膜屏障功能减退，肠道细菌及内毒素穿过肠道屏障发生异位。在SAP发生时由于组织缺血、损伤、坏死等原因造成循环中TNF-α和IL-1等水平升高，进一步刺激IL-6和IL-8等细胞因子产生，造成体内第一次高细胞因子血症，异位的细菌及内毒素刺激巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等产生大量细胞因子、炎症介质，引起循环中第二次细胞因子高峰，造成炎症级联反应，对胰腺等器官造成“二次打击”，最终形成多器官功能障碍综合征。

2.6胰腺微循环障碍学说胰腺形态学决定胰腺组织对缺血缺氧极为敏感，易发生缺血和坏死，其微循环障碍既可引起AP的发作，又可促使轻型胰腺炎发展为重型胰腺炎。SAP首先是小叶内动脉起始部括约肌的痉挛和损伤，在SAP胰腺局部缺血和胰腺微循环障碍中起关键作用；在胰腺炎中，动脉收缩是可逆的，其次发生缺血-再灌注损伤，过量的自由基对胰腺进一步损伤；紧接着微血管通透性变化，造成胰腺组织水肿，胰周大量渗出；再次是血液黏滞度上升，胰腺血流灌注进一步降低；再后是白细胞-内皮细胞相互作用，白细胞黏附于微血管壁，微血栓形成，最后发生微循环衰竭。另外，SAP属于全身性病变，其病程演变中微循环障碍并非仅限于胰腺本身，胰外器官如肝脏、肺、肾、胃肠道等均可受累[23]。所以尽早改善各个器官微循环障碍对SAP预后有很大帮助。

2.7钙超载学说正常生理状态下，同在腺泡细胞合成的酶原和溶酶体水解酶被分选到不同的分泌泡内形成酶原颗粒和溶酶体。腺泡细胞钙超载和胰酶异常激活引起胰腺组织自身消化是AP发生公认的早期事件[24]。邓力珲等[25]认为胰腺腺泡细胞钙超载的形成及正常钙信号的破坏可导致胰酶分泌受阻，大量酶原颗粒积聚，钙离子与酶原颗粒结合，并相互融合形成浓缩空泡，自噬溶酶体吞噬浓缩空泡形成自噬空泡，酶原被溶酶体激活成为有活性的胰酶；此外钙离子与胰蛋白酶原活性肽结合，解除对胰蛋白酶自身催化活性的抑制作用，从而增强胰蛋白酶原的自身激活。当腺泡细胞内钙超载时，处于静止状态的胰蛋白酶原提前激活并过度活化，启动胰腺自身恶性消化程序，导致腺泡细胞坏死，进而诱发SAP发生。随着对钙超载学说的认同，钙通道阻滞剂用于对SAP的治疗，但目前仍缺乏临床随机对照试验结果支持，SAP治疗仍然缺乏特异性。

综上所述，SAP是由多种因素参与的引起全身多器官功能障碍的疾病，其发病原因及发病机制多种多样，各个病因及机制交叉渗透，导致临床患者预后差。但由于目前对SAP发病机制和病理变化的认识仍不够深入，今后还需要进一步研究，以期早日攻克这一难题。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.021

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（2016-05-24）