子宫内膜异位症术后药物治疗现状及进展

沈烨综述，曹雪梅审校

（苏州市相城区中医医院妇产科，江苏221051）

子宫内膜异位症术后药物治疗现状及进展

沈烨综述，曹雪梅审校

（苏州市相城区中医医院妇产科，江苏221051）

子宫内膜异位症/外科学；药物疗法；中药疗法；综述

子宫内膜异位症是指有活性的子宫内膜组织（腺体和间质）异位到子宫腔以外部位生长，出现反复周期性出血，可形成结节和包块，引起疼痛和不育等。近年来，其发病率呈明显上升趋势，可达10%～15%，且有年轻化趋势。子宫内膜异位症症状与体征及疾病的严重性不成比例，具有激素依赖性，易于复发。其发病机制不清，病变广泛，形态多样，具有浸润、转移和复发的恶性生物学行为，可形成广泛而严重的粘连，成为难治之症[1]。

子宫内膜异位症发生的常见部位有卵巢、子宫浆膜、输卵管、子宫骶骨韧带、子宫直肠凹、直肠、膀胱等处，少见的部位包括消化系统﹑泌尿系统﹑呼吸系统、瘢痕子宫内膜异位症（腹壁切口及会阴切口），以及其他远处子宫内膜异位症等。因此，子宫内膜异位症治疗要根据患者的病变程度、症状轻重、年龄和生育要求，采用个体化治疗。腹腔镜手术是诊治子宫内膜异位症的“金标准”，但是腹腔镜手术有其局限性[2]：该手术只能去除肉眼能辨认的病灶，而处于腹膜后、镜下才可见的微小病灶、非典型的病损及侵袭组织较深的病变，术中不易清除；在卵巢巧克力囊肿分离过程中常易破裂，可发生新的种植；术后如不加用药物，保守性手术后3年复发率较高。因此，保守手术联合药物治疗成为治疗子宫内膜异位症的首选方法。

药物治疗原则为：应用于基本确诊的病例，不主张长期“试验性治疗”；各种方案疗效基本相同，但不良反应不同，所以选择药物要考虑药物的不良反应、患者的意愿及经济能力。近年来，术后常用的西药主要有高效孕激素、口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂、雄激素衍生物、左炔诺孕酮宫内缓释系统；新型药物有选择性雌激素受体调节药、选择性孕激素受体调节药、孕激素拮抗药、芳香化酶抑制剂、免疫调节剂等；另外，中医药对改善患者临床症状、防止复发、降低某些药物不良反应、促进妊娠方面具有较好疗效，且其具有价格相对低廉，无明显毒性反应，适于长期服用等独特的优势。

1　常用药物

1.1高效孕激素可通过抑制垂体促性腺激素的分泌，造成低雌激素状态；可与孕酮和雄激素受体结合，直接对异位病灶起抗雌激素样作用。另外，孕酮在体内外的抗炎作用能减轻子宫内膜异位症的炎症状态[3]。孕激素可分为人工合成孕激素和天然孕激素。

1.1.1醋酸甲羟孕酮用法：每天20 mg，口服，连服6个月。主要优点是疗效确切，价格低廉，在子宫内膜异位症的药物治疗中有一定的价值[4]。该药不良反应小，主要为阴道不规则流血，体质量增加等。

1.1.2地屈孕酮用法：于月经来潮的第5天开始口服，每次10 mg，每天2～3次。地屈孕酮具有单纯的孕激素活性，无雄激素、雌激素和盐皮质激素活性，对脂代谢等无不利影响[5]。能够使异位内膜萎缩，但不抑制正常内膜，且不抑制排卵，因此，可作为有生育要求的轻度子宫内膜异位症患者的选择。

1.2复方口服短效避孕药（OCs）用法：（1）连续用药，每天口服1片，连用6～9个月；（2）周期性用药，月经第5天开始口服，每天1片，共21 d，连续6个周期；（3）联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）使用，使用GnRh-a 3次后，于注射第4支时反向添加口服避孕药共3个周期，或者待GnRh-a注射6个疗程后，口服避孕药再单独使用6个周期。

复方口服短效避孕药抑制垂体促性腺激素，进而抑制卵泡发育和排卵而发挥避孕作用。使用OCs不会出现低雌激素相关不良反应，停药后即恢复排卵。此外，对于应用GnRh-a治疗子宫内膜异位症所引起的低雌激素症状，也可以使用OCs进行反向添加治疗[6]。

1.3GnRh-a用法：皮下或肌内注射，每月1次，共用3～6个月，应用3个月以上反向添加治疗，根据症状的严重程度，也可从用药第2个月开始进行反向添加治疗。反向添加方案有：（1）雌孕激素联合方案，结合雌激素0.300～0.625 mg/d+醋酸甲羟孕酮2～4 mg/d；（2）替勃龙：1.25 mg/d。

GnRh-a能促进垂体细胞释放卵泡刺激素和黄体生成素，其活性较天然的GnRh高数十倍乃至百倍[7]。若长期应用GnRh-a，垂体GnRh受体被耗尽，将对垂体产生降调节作用，3～6周内导致卵巢分泌的激素显著下降，出现暂时性绝经[8]。GnRh-a是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的药物[9]，常用的有戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林和曲普瑞林等。

GnRh-a的不良反应为低雌激素血症引起的潮热出汗、阴道干涩、性欲减退和骨质丢失，长期使用可致骨质疏松。各种正常组织对雌激素的敏感性不同，雌激素治疗窗口在30 pg/mL左右，既可以抑制内膜异位症的生长，又可预防骨丢失，故可适当添加雌激素维持阈值水平，减少不良反应[10]。反向添加疗法对减轻GnRh-a不良反应已经得到公认，但理想的反向添加疗法尚未取得一致认同[11]。有学者提出退缩方案，先以全量的GnRh-a使垂体完全脱敏，再改半量或小剂量维持治疗，使雌激素维持在“阈值窗”内[12]，而我国学者研究发现首次使用半剂量曲普瑞林即能使垂体完全脱敏，且围绝经期症状相对减轻[13]。还有学者提出延长GnRh-a用药间隔，其认为疗效无明显差异，而治疗费用减少。

1.4雄激素衍生物

1.4.1达那唑用法：常用剂量为400～600 mg/d，分2～3次口服，于月经第1天开始，连续使用6个月。达那唑通过抑制垂体促性腺激素来抑制卵泡发育，使血浆雌激素水平降低。达那唑能与雌激素受体结合，导致患者内膜萎缩，出现闭经，因而又称为假绝经疗法。其不良反应有痤疮，乳房变小，毛发增多，声调低沉及体质量增加等，少数可致肝脏损害[14]。有学者认为，运用达那唑递减疗法（300 mg/d，逐渐减至1 mg/d的维持剂量）作为GnRh-a治疗后的维持治疗1年，能有效缓解盆腔疼痛[15]。阴道局部使用达那唑（200 mg/d）也能缓解子宫内膜异位症导致的疼痛，而且能显著降低不良反应[16]。

1.4.2孕三烯酮用法：从月经周期的第1～5天内开始服用，每次2.5 mg，每周2次，连服6个月。孕三烯酮又称内美通[17]，具有抗孕激素活性和抗雌激素活性；类雄激素作用；减少性激素结合球蛋白的合成并与之结合，使游离雄激素水平上升，对内膜产生抑制作用；抑制巨噬细胞的增殖和生物活性作用，抑制异位内膜增生。此外，孕三烯酮可直接作用于子宫内膜，使子宫内膜萎缩，患者停药后可恢复排卵，促进患者受孕[18]。孕三烯酮的不良反应为头痛、多汗、多毛、体质量增加和不规则出血，停药后可自行恢复。不良反应较达那唑轻。

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1.5左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）用法：对于育龄妇女，左炔诺孕酮宫内缓释系统必须在月经开始7d以内放入宫腔；子宫内膜异位症患者排除妊娠保守手术后即可放置。

曼月乐是一种含孕激素T型宫内节育器，其发挥效能的核心机制为高效孕激素的局部作用[19]，可直接抑制子宫内膜，减少月经量甚至闭经；能减少内源性前列腺素I2和血栓素A2的产生，并能够调节内膜雌孕激素受体的表达，从而使痛经明显缓解[20]。曼月乐不增加心血管风险，且降低血脂[21]，不引起低雌激素症状，可长期运用，特别适用于合并子宫腺肌病的子宫内膜异位症患者。其不良反应主要为阴道不规则淋漓出血、经期延长、月经过少或闭经。

2　其他药物

2.1选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬的用法：（1）周期疗法，每次10mg，口服，每天2次，月经第5天起用，共20 d，连续6个月。（2）持续疗法，每次10 mg，口服，每天2次，持续6个月。他莫昔芬又名三苯氧胺，其与雌激素受体结合，抑制雌激素作用。其又有雌激素样作用，长期使用可引起子宫内膜增生。他莫昔芬对雌激素的抑制作用有选择性，对乳腺、卵巢有抗雌激素作用，对子宫内膜、骨代谢、血脂代谢有雌激素样作用，故被称为选择性雌激素受体调节药[22]。他莫昔芬的类雌激素样作用易造成子宫内膜过度增生，故其应用受到限制。

2.2选择性孕激素受体调节剂选择性孕激素受体调节药有3种类型，对孕激素受体起双向调节作用。目前，仅有Ⅱ型应用于子宫内膜异位症的研究，其作用因使用剂量、孕激素的含量及作用部位不同而有所不同[23]。

2.3孕激素拮抗剂米非司酮的用法：12.5～100.0 mg/d，口服3～6个月。米非司酮的作用机制主要是抗孕激素作用，不良反应轻，疗效好。不良反应主要为抗糖皮质激素的反应，尤其当用量达到200 mg/d时，有可能发生肾上腺皮质功能低下。其他不良反应有恶心呕吐、头晕疲倦等。由于其抗孕激素，可能致子宫内膜癌，不宜久用。

2.4芳香化酶抑制剂芳香化酶P450是雌激素生物合成的关键酶，催化雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。在异位内膜中可检测到该酶的表达。目前，研究的第三代选择性芳香化酶抑制剂有阿纳托唑、来曲唑和依西美坦等，该类药物能改善慢性盆腔痛和性交痛，缩小异位病灶[24]。但是，该类药物能永久性抑制芳香化酶活性，限制了其在育龄妇女中的使用。

2.5免疫调节剂

2.5.1血管发生抑制剂血管内皮生长因子（VEGF）是异位内膜血管形成的主要刺激因子[25]，在子宫内膜异位症的发生中血管生成起重要作用。因此，抗血管生成及血管破坏治疗引起了人们的重视[26]。目前，该类药物尚局限于动物实验。

2.5.2肿瘤坏死因子-α抑制剂肿瘤坏死因子-α诱导细胞凋亡和增殖，其异常高表达在子宫内膜异位症发展过程中起重要作用[27]。目前该类药物有待于证实有效。

2.5.3基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂家族是细胞外基质降解过程中的重要酶类。近来研究表明，金属蛋白酶与子宫内膜异位症密切相关，故抑制金属蛋白酶活性是子宫内膜异位症治疗的新靶点[28]。

3　中医药治疗

祖国医学中“子宫内膜异位症”属“痛经”、“癥瘕”、“无子”及“月经不调”等范畴。中医学认为，子宫内膜异位症是指异位的内膜有周期性的出血，蓄积于局部，并引起其周围组织纤维化，此为“离经之血”，称蓄血或瘀血。其病机为“瘀血阻滞胞宫、冲任”，其病位在下焦、胞宫、胞络，而瘀血的形成又与脏腑功能失常、气血失调及感受外邪有关。治疗上急则治其表，缓则治其本。经期活血行气，化瘀定痛；经后活血化瘀、消癥，兼顾扶正。

3.1按照证型辨证施治

3.1.1气滞血瘀素性抑郁，或圭怒伤肝，木失条达，气机不畅，血行迟滞，瘀血内阻胞宫、冲任，发为子宫内膜异位症。治法：理气活血，逐瘀止痛。常用方剂：膈下逐瘀汤。

3.1.2寒凝血瘀经期、产后胞脉空虚，摄生不慎或感受寒邪或冒雨涉水或久居阴冷湿地或为生冷所伤，寒凝血瘀，阻滞胞宫、冲任为病。治法：温经散寒，活血祛瘀止痛。常用方剂：少腹逐瘀汤。

3.1.3气虚血瘀素体脾虚或因饮食劳倦、忧愁思虑所伤，或大病久病耗气失血，气虚运化无力，血行迟滞致瘀，瘀阻胞宫、冲任；或脾虚失运，水湿内生，湿聚成痰，痰湿与瘀血相结，蕴积胞宫、冲任，发而为病。治法：益气活血，祛瘀止痛。常用方剂：举元煎合失笑散加三七。

3.1.4瘀热互结阳盛之躯，或肝郁化热，或外感热邪，或因过食辛辣椒姜或过服温热药物而生热，热灼营血，质稠致瘀，瘀阻胞宫、冲任，发而为病。治法：清热凉血，活血化瘀。常用方剂：小柴胡汤和桃核承气汤加丹皮、红藤、败酱草。

3.1.5肾虚血瘀禀赋不足或因房劳多产或为人工流产手术所伤，肾气亏损，阳气不足，温煦失职，血行迟滞，瘀血阻滞胞宫、冲任而致本病。治法：补肾养血，活血化瘀。常用方剂：补肾活血方[29]。

3.2常用的中成药

3.2.1散结镇痛胶囊软坚散结，化瘀定痛。连服3个月经周期。

3.2.2桂枝茯苓丸活血化瘀、化痰散结、清热解毒、疏肝止痛。连服3个月经周期。

3.3常用的中药提取物

3.3.1姜黄素姜黄味辛、苦，性温，能活血化瘀，行气止痛。姜黄素是从其中提取出来的植物多酚，姜黄素对异位内膜细胞有明显的促凋亡作用，并明显降低其VEGF的表达，尤其对异位内膜间质细胞最为明显。

3.3.2葛根素葛根素是一种具有弱雌激素效应的植物雌激素，它可以通过与雌激素竞争性结合雌激素受体，表现出抗雌激素效应。葛根素通过减弱细胞色素芳香化酶P450的表达，降低卵巢和异位灶雌激素水平，抑制了异位灶的生长。而且葛根素能抑制雌激素依赖的子宫内膜异位基质细胞的侵袭，减少异位组织的血管形成能力。

3.3.3三七皂苷三七是常用的活血化瘀、消肿止痛中药。人参、升麻、三七、甘草等中草药中都含有大量的三七皂苷成分。三七皂苷能有效抑制子宫内膜VEGFmRNA及其受体的表达。这说明了三七、甘草等药物在临床上用于化瘀止痛的药理依据，也证明了该类药物对子宫内膜异位症患者的治疗作用。

综上所述，子宫内膜异位症是妇科常见的疾病，其发病机制尚未完全阐明。其虽为良性病变，但却有类似恶性肿瘤的局部种植、浸润生长及远处转移能力，且保守性手术难以根治，给患者的生活质量带来极大的影响。随着医学的发展和新药的不断涌现，手术联合中西药物成为治疗子宫内膜异位症的新手段，使中西医学互补，取长补短，为提高妇女的生活质量开辟新思路[30]。

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