NF-κB 信号通路调节肝再生研究进展

曾伟，付文广综述，雷正明审校

（西南医科大学第一附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

NF-κB 信号通路调节肝再生研究进展

曾伟，付文广△综述，雷正明审校

（西南医科大学第一附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

肝再生；NF-κB；肝/损伤；信号传导；综述

肝脏是动物的重要器官，肝细胞是肝的主要功能细胞，同时管理增殖恢复质量和提供所有必需肝脏功能维持身体内稳态，约占肝脏细胞总数的65%，承担着解毒、代谢、胆汁合成、生物转化等功能[1]。正常情况下，成年动物肝脏的绝大多数肝细胞处于静止状态，但当肝脏损伤或部分肝切除（PH）后，残余肝脏的肝细胞会迅速激活进入细胞周期循环补偿丢失的肝组织[2]，此过程称为肝再生。在肝再生过程中，肝细胞受到包括核因子-κB（NF-κB）信号通路在内的多个信号通路调控[3]。目前，关于NF-κB信号通路在肝再生中的作用已有一定研究进展，现综述如下。

1　NF-κB结构与功能

NF-κB是由Sen和Baltimore于1986年首先在B淋巴细胞核中检测到的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子序列特异性结合，并激活κ轻链基因的转录因子。在哺乳动物的细胞中，NF-κB是由NF-κB/Rel家族中的多肽链亚单位组成的一组有多种结合形式的同源或异源二聚体。目前，已经确定的Rel蛋白家族有5种多肽链亚单位：NF-κB1（p50及其前体p105）、NF-κB2（p52及其前体p100）、原癌基因c-Rel、RelA（p65）和RelB，各亚单位的氨基端均有高度保守的由300个氨基酸组成的Rel同源区（Rel homology domain，RHD）[4]。根据其C末端序列的不同，在脊椎动物中又可分为两大类：一类包括RelA（p65）、RelB和c-Rel，它们的C末端都包含有1个或以上的跨域激活结构域，内含丰富的Ser、酸性及疏水性氨基酸；另一类包括NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52），它们不含跨域激活结构域，由共同翻译或更大的前体蛋白（p105和p100）裂解而成，这些前体蛋白的C末端区域包含有多拷贝的锚蛋白重复序列，p50和p52与本家族其他成员结合成二聚体化存留于细胞质，具有诱导结合的二聚体化区和核定位信号作用。在生理情况下最常见NF-κB的功能形式是指p50/p65异源二聚体[5]。

2　NF-κB 对肝再生的影响

肝脏具有强大的再生功能储备，当肝脏损伤或部分切除后，可以迅速进入再生过程。有研究表明，NF-κB通路是参与促进大鼠肝损伤后肝再生过程中肝细胞增殖的众多信号通路之一[6]。NF-κB的激活主要是通过经典信号通路和非经典信号通路形成。Bassères等[7]研究表明，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、生长因子（GF）和趋化因子（CH）可通过NF-κB信号通路促进肝脏损伤后的再生过程。TNF-α通过TNF-α→TNF相关受体1（TNFR1）→TNF相关受体因子死亡区域蛋白（TRADD）→TNF受体相关因子6（TRAF6）→NF-κB激酶抑制剂（IKK）→NF-κB抑制剂（IKB）→NF-κB信号通路[8]；GF通过GF→酪氨酸激酶（RTK）→癌基因（Ras）→胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）→蛋白激酶B（Akt）→NF-κB[9]；CH通过CH→CH受体（CR）→Gαi→胞内PI3K→Akt→NF-κB[10]。Fitzgerald等[11]研究发现，NF-κB信号通路在PH术后0.5～2.0 h内，可迅速而短暂地激活。越来越多的研究表明，NF-κB不仅是肝脏再生过程中的一个重要信号通路，在发育成年动物的肝脏中，也是重要信号通路，缺少RelA/ p65、IKKβ或NF-κB必须调制器（NEMO，也叫作IKKγ）的老鼠，在妊娠中期死于大量肝细胞凋亡[12]。IKK由3个复杂子单元组成，分别为IKK1、IKK2和NEMO/IKKγ），它们组成NF-κB通路的经典激活途径（也称NEMO信号通路），非经典通路又叫作非NEMO激活途径。这些途径紧密控制NF-κB二聚体结构水平和动态的转录活性及对刺激的应答，因此，通过共同激活激酶或相互作用的其他转录因子激活控制广泛的基因表达过程[13]。激活的信号通路途径通过控制IκB抑制剂蛋白质的降解、修饰NF-κB前体蛋白和NF-κB单体的蛋白质表达，完成对NF-κB活动机制的调控[14]。

IKK激酶被磷酸化的丝氨酸T-loop、丝裂酶原活化蛋白激酶（MAPK）超级家族激活，包括以下3个机制：（1）NEMO多聚IKK子单元通过转移-自体磷酸化激活[15]；（2）使他们在接近上游激酶TAK1[16]等，也可能导致相互激活，形成正反馈和与剂量相关的反应特征；（3）NEMO自身也泛素化底物，特别是LUBAC酶产生的线性泛素链[17]，有利于瞬态小体的形成。NEMO参与的IKK磷酸化激活的动态调控，是由各种炎性细胞因子（如TNF、IL-1等）、各种病原学相关分子模型（PAMPS）和各种抗原/免疫刺激等机制中的一个或一个子集构成[18]。一旦被激活，这种与特殊的丝氨酸N端IκB结合的复合物，将会导致泛素化和蛋白质的降解[19]。阻止剂降解释放的NF-κB二聚体与他们相关，二聚体与NF-κB DNA结合并迅速聚集于细胞核，IκB释放NF-κB子单元受到各种各样的转译后的修改微调的基因表达控制[20]。

非经典途径是依靠NF-κB诱导激酶（NIK）和IKK1的途径，主要信号途径是激活TNF受体（CD40、RANK、TNFR2等），一些也激活经典途径NF-κB通路[21]。在非经典途径中的信号转导需要稳定的NIK和积累的激酶，在没有信号刺激的情况下，迅速由TRAF-cIAP复合物引起退化[22]。这种依靠泛素化退化途径确保了维持在基本水平的NIK时发生。非经典途径中的扳机点为TRAF2被cIAP1-cIAP2激活将会导致TRAF3的蛋白酶体降解，影响了cIAP-TRAF复合物，从而减少NIK退化并导致NIK的蓄积[23]。NIK的激活，依赖IKK1，但不依赖IKK2，NIK一旦被激活，在非经典途径中，扮演一个双重角色。NF-κB形成二聚体的转录因子由5个单体组成，可能有15种二聚体，其中12种被认为与NF-κBDNA结合的元素，还有3种（RelB：RelB、RelB：RelA、RelB：cRel）则被认为是不能与DNA结合的低亲和力二聚体[24]。12种与DNA结合的二聚体中，有9种至少含有一种激活蛋白RelA、cRel或RelB（RealA最常见，RealB最少见），它们通常作为激活物。剩下的3种（分别为含量丰富的p50：p50同质二聚体，较少的p52：p52同质二聚体和p50：p52异质二聚体），它们的功能可能为连接共同激活剂Bcl3和IκBζ的激活剂。

综上所述，NF-κB在肝再生中的作用机制十分复杂，通过经典途径与非经典途径参与肝脏再生过程调控，通过对NF-κB的调控机制进一步研究，在不久的将来有望获得调控肝再生的靶向治疗药物，将对部分肝脏切除甚至肝移植患者的预后，产生深远影响。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.018

A

1009-5519（2016）21-3311-03

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（2016-05-24）