射血分数保留型心力衰竭的研究进展

董海翠 综述 汪祥海 审校

(皖南医学院附属弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241000)



射血分数保留型心力衰竭的研究进展

董海翠 综述 汪祥海 审校

(皖南医学院附属弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241000)

射血分数保留型心力衰竭是最具挑战性的临床综合征之一，并逐渐在心力衰竭中占主导地位，其发病率和病死率已与射血分数减少型心力衰竭相当，因此，急需对其临床特点与发病机理等进行系统的研究。然而，目前有关的研究仍无明确且统一的结论。在此，对近几年射血分数保留型心力衰竭的临床特征、病理生理机制、诊断以及治疗方法进行综述，将有助于临床医生对射血分数保留型心力衰竭的诊断与治疗。

心力衰竭；射血分数保留型；临床特征；病理生理机制；诊断；治疗

心力衰竭是一种高发病率、高住院率以及高病死率的临床综合征，但其诊断与治疗率相对较低。根据射血分数的多少，心力衰竭可分为射血分数保留型和射血分数减少型两种类型。心力衰竭症状，比如安静或活动后的呼吸困难、乏力与浮肿等，传统认为是由心脏泵血功能障碍与射血分数降低引起的。然而，最近研究发现在具有心力衰竭症状的患者中，近一半患者的射血分数>50%[1]，其被称为射血分数保留型心力衰竭(以前被称为舒张性心力衰竭或射血分数正常型心力衰竭)。目前，射血分数保留型心力衰竭患者越来越多，并且随年龄的增长而不断增加，其发病率、病死率以及诊疗费用与射血分数减少型心力衰竭已十分接近。近年来，大量的基础与临床研究表明，射血分数保留型心力衰竭的机制涉及到多器官功能障碍，但其诊断与治疗方法尚不明确。因此，现就目前射血分数保留型心力衰竭的临床特征、病理生理机制、诊断与治疗方法做以下概述。

1 临床特征

在过去20年来，射血分数减少型心力衰竭的发病率和病死率都有了很大改善。然而，射血分数保留型心力衰竭的诊断与治疗在临床上尚未取得明显进展，其病死率、再次住院率以及医疗费用可以与射血分数减少型心力衰竭相抗衡。研究表明男性、有冠心病史、较高的心脏疾病住院率、左束支传导阻滞、心电图缺血性改变等因素可明显增加射血分数减少型心力衰竭的患病率，然而女性、心房颤动患者可以增加射血分数保留型心力衰竭的患病率[2]。在心血管死亡事件中(如猝死、心力衰竭死亡)，射血分数保留型心力衰竭所占比例低于射血分数减少型心力衰竭。相反，在非心血管因素的病死率中，射血分数保留型心力衰竭所占比例高于射血分数减少型心力衰竭。最近研究表明，射血分数保留型心力衰竭患者中血清胆固醇水平明显高于射血分数减少型心力衰竭患者，而血浆中脑钠肽水平明显低于射血分数减少型心力衰竭患者[3]。

2 病理生理机制

射血分数保留型心力衰竭的病理生理机制十分复杂，虽然相关的研究越来越多，但由于缺乏理想的动物模型，目前尚不完全清楚，研究发现其主要与心脏结构和功能异常、肺动脉高压、肾脏功能受损以及炎症等因素有关。

2.1 左心功能不全

2.1.1 左心室舒张功能不全

Butler等[4]研究发现在射血分数保留型心力衰竭患者中，大部分患者左心室的大小正常或接近正常，左心室质量或相对室壁厚度增加，可能伴有向心性肥厚或左心室重塑。射血分数保留型心力衰竭的患者，由于其左心室肥大、间质纤维化以及钙离子循环障碍导致左心室充盈异常，因此造成左心室舒张功能异常。左心室舒张功能不全导致左心房泵血及左心室充盈异常，并且减少运动时的心排血量，增加肺动脉高压，进而引起心力衰竭的症状和体征。

2.1.2 左心室收缩功能不全

Borlaug等[5]研究发现在部分射血分数保留型心力衰竭患者中，左心室收缩功能异常，比如收缩末期倒电容增加，增加的收缩末期倒电容可导致运动耐量降低。

2.1.3 左心房功能异常

Butler等[4]研究表明射血分数保留型心力衰竭患者的左心房增大及功能异常。Melenovsky等[6]研究发现射血分数保留型心力衰竭患者的左心房收缩功能在应激状态下减弱并可能使患者从无症状状态转向明显的射血分数保留型心力衰竭的症状。

2.2 右心功能不全

Morris等[7]研究发现射血分数保留型心力衰竭患者因左心室充盈压的增加导致肺动脉压增高，从而引起右心室功能不全。右心室收缩功能不全引起三尖瓣反流，心排血量减少，进而出现一系列心力衰竭症状。

2.3 肾功能不全

慢性肾功能不全在射血分数保留型心力衰竭患者中的发生率为26%～53%。Rusinaru 等[8]研究发现射血分数保留型心力衰竭患者若在住院期间出现肾功能恶化，则6个月的病死率将增加，7年的生存率为9%。Liu等[9]研究发现肾功能不全引起的低蛋白血症可导致肺水肿、心肌水肿、体液潴留、氧化应激以及炎症，进而加重对心脏的损害，并且还发现低蛋白血症可作为射血分数保留型心力衰竭患者预后的一个独立因素。

2.4 炎症作用

在射血分数保留型心力衰竭患者中，血液循环中的炎症细胞因子如白介素-6、肿瘤坏死因子-α、可溶性白介素-1受体家族成员、穿孔素-3有所升高。Edelmann 等[10]研究发现射血分数保留型患者的许多并发症可使机体处于促炎状态。Westermann 等[11]发现当机体处于炎症状态时，血管细胞黏附分子、E-选择素、活性氧等高表达会导致内皮功能障碍。活性氧可降低NO的生物活性，从而抑制环磷酸鸟苷与蛋白激酶G的活化，可导致心肌细胞僵硬度增加、心肌纤维化以及肥厚性疾病，最终引起心室充盈受损。

3 诊断

相对于射血分数减少型心力衰竭，射血分数保留型心力衰竭的诊断较困难，目前无普遍被认可的统一标准。由于射血分数保留型心力衰竭的临床症状和体征(如静息或劳力性呼吸困难、乏力、水钠潴留、肺部湿啰音等)与射血分数减少型心力衰竭无明显差异，因此两者很难鉴别。诊断射血分数保留型心力衰竭时，为了提高诊断的特异性，在满足劳力性呼吸困难和左心室射血分数正常的基础上，需再加上左心室舒张功能障碍、左心室肥大、左心室扩大、血浆利钠肽水平升高等这些客观指标。2013年美国心脏病学会有关射血分数保留型心力衰竭的诊断标准为：(1)典型的心力衰竭症状和体征；(2)左心室射血分数正常；(3)心脏彩超未见明显瓣膜异常。欧洲心脏病学会关于射血分数保留型心力衰竭的诊断需满足左心室功能正常或轻度异常、左心室舒张及充盈异常、心脏舒张性膨胀、舒张期室壁僵硬度增加。需注意的是，射血分数保留型心力衰竭患者常伴有舒张功能不全，但舒张功能不全并不是其诊断所必需的。此外，利用生物标志物诊断的方法逐渐发展起来，这些生物标志物能够精确地反映在机体运动过程中左心室充盈压的增高。Meluzín等[12]研究发现心肌营养素-1、可溶性内皮因子、白介素-1受体家庭成员、生长分化因子-15以及半乳糖凝集素-3等生物标志物在机体运动状态下对于射血分数保留型心力衰竭的早期诊断非常有价值。

4 治疗

有关射血分数保留型心力衰竭的治疗，在传统的治疗方法[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、他汀类药物、醛固酮受体拮抗剂、钙通道阻滞剂]的基础上，新的治疗方法(比如5-磷酸二酯酶抑制剂、可溶的鸟苷酸环化酶激动剂、脑啡肽酶抑制剂、雷诺嗪、四氢生物碟呤)以及运动成为最近研究的焦点。

4.1 传统治疗方法

4.1.1 ACEI/ARB

在ACEI类药物中，培哚普利是第一个用于研究其在射血分数保留型老年心力衰竭患者中疗效的药物，其可改善射血分数保留型心力衰竭患者的心力衰竭症状，增加运动耐量，减少住院率。Yusuf 等[13]研究发现在ARB类药物中坎地沙坦也可减少射血分数保留型心力衰竭患者的住院率(P=0.017)，但在减少病死率上并无统计学意义(P=0.118)。最近，Rogers等[14]研究发现坎地沙坦可显著减少重度心力衰竭的住院率和心血管死亡事件。

4.1.2 β受体阻滞剂

传统认为β受体阻滞剂通过降低心率来增加舒张期充盈时间，从而用于射血分数保留型心力衰竭患者的治疗。Liu等[15]和Bavishi等[16]均通过meta分析研究表明β受体阻滞剂能显著地降低射血分数保留型心力衰竭患者的全因死亡率，但不能降低住院率。

4.1.3 他汀类药物

目前认为，他汀类药物治疗射血分数保留型心力衰竭的机制可能与心室重塑、交感神经的激活、炎症以及内皮功能有关。Fukuta等[17]通过meta分析研究表明他汀类药物可显著降低射血分数保留型心力衰竭患者的病死率。Paulus等[18]研究发现他汀类药物可改善射血分数保留型心力衰竭患者的预后。

4.1.4 醛固酮受体拮抗剂

醛固酮受体拮抗剂通过减少水钠潴留可改善心力衰竭中的水肿症状。Chen等[19]采用meta分析研究了醛固酮受体拮抗剂对射血分数保留型心力衰竭患者的影响，发现其可降低心力衰竭患者的住院率，提高患者的生活质量，改善心肌舒张功能，逆转心肌重塑，但对全因死亡率并无影响。Pitt等[20]最近研究发现醛固酮受体拮抗剂对于降低射血分数保留型心力衰竭患者的病死率无统计学意义(P=0.14)，但可降低住院率(P=0.04)。

4.1.5 钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂可通过减慢心率、改善心肌松弛从而改善舒张期心室充盈。Kosmala等[21]研究发现钙通道阻滞剂伊伐布雷定对射血分数保留型心力衰竭患者有短期治疗效果，可提高运动耐量和摄氧量高峰，但钙通道阻滞剂对于射血分数保留型心力衰竭的远期效果尚不明确。

4.2 新的治疗方法

4.2.1 5-磷酸二酯酶抑制剂

在Relax实验中，Redfield等[22]采用多中心随机对照实验，针对216例老年射血分数保留型心力衰竭患者使用5-磷酸二酯酶抑制剂西地那非治疗24周后，发现患者的最大运动耐量、6分钟步行距离、生活质量、左心室重塑以及舒张功能均未见明显改善。然而，Zhang等[23]研究发现西地那非可抑制磷酸二酯酶抑制剂的降解，避免5-磷酸二酯酶抑制剂过度表达时引起的心肌细胞肥大。Guazzi等[24]研究发现西地那非在病程>1年且伴有肺动脉高压的射血分数保留型心力衰竭患者的治疗中，可降低其肺动脉高压，改善左心室舒张功能及心室肥大。

4.2.2 可溶的鸟苷酸环化酶激动剂

Bonderman等[25]研究发现可溶的鸟苷酸环化酶激动剂奥利西呱可增加射血分数保留型心力衰竭患者的每搏量，降低收缩压，但肺循环阻力不变。

4.2.3 脑啡肽酶抑制剂

LCZ696可同时抑制血管紧张素及脑啡肽酶受体，脑啡肽可降解具有生物活性的利钠肽。Solomon等[26]研究发现LCZ696通过抑制脑啡肽酶的受体增加细胞内环磷酸鸟苷的含量，从而改善心肌细胞的松弛和抑制心肌细胞肥大。与采用缬沙坦治疗效果相比，LCZ696可减小左心房的容积和体积，但包括舒张功能在内的其他超声相关参数并未见明显改善。

4.2.4 雷诺嗪

雷诺嗪是一种选择性晚钠电流抑制剂，心力衰竭患者中晚钠电流被激活，导致钙离子超载、舒张功能不全及去极化后的心律失常。Maier等[27]研究发现雷诺嗪注射治疗24 h后可轻度改善血流动力学参数，但不能改善舒张功能。急性期之后，给予雷诺嗪口服治疗13 d后发现患者的脑钠肽水平、血流动力学参数及运动耐量均未得到明显改善。

4.2.5 四氢生物蝶呤

Silberman等[28]利用动物心力衰竭模型研究发现一氧化氮合酶(NOS)解偶联后可引起内皮功能受损、心室重塑以及舒张功能不全。NOS的解偶联一部分是由于其辅因子四氢生物蝶呤氧化受损引起的。他们的前期临床研究还发现四氢生物蝶呤可减少超负荷性心肌肥大、纤维化、NOS解偶联、氧化应激，并改善心肌的收缩与舒张功能。

4.3 运动

Pandey等[29]通过meta分析研究发现运动可使心肺功能提高3倍，生活质量提高4倍，但左心室的收缩与舒张功能未见明显改善。Powers等[30]研究发现运动可抑制缺血-再灌注损伤、抑制活性氧对细胞的损伤、降低细胞内游离钙、减轻炎症和线粒体的损伤来保护心肌功能。

5 结语

综上所述，射血分数保留型心力衰竭已逐渐成为心力衰竭的主要类型，但其临床特征、病理生理机制 、诊断及治疗等方面目前尚无统一的认识，仍需大量的临床及基础实验进一步研究其病理生理机制，从病理生理机制上寻找有效的治疗方法，使射血分数保留型心力衰竭的治疗取得较大进展。

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Research Progress of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

DONG Haicui，WANG Xianghai

(CardiologyDepartment，YijishanHospitalAffiliatedwithWannanMedicalCollege，Wuhu241000，Anhui，China)

Heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF) is one of the most challenging clinical syndromes，and has been the main form of heart failure.Importantly，its morbidity and mortality were comparative with the heart failure with reduced ejection fraction，so HFpEF is greatly in need of the systematic research on its clinical feature，pathophysiology，and more.However，there is still no clear and consistent conclusion.Here we reviewed the research progress of HFpEF in terms of the clinical feature，pathophysiology，diagnosis，and treatment in recent years，which will be beneficial to the clinical diagnosis and treatment of HFpEF for the clinician.

Heart failure;Reduced ejection fraction;Clinical feature;Pathophysiology;Diagnosis;Treatment

董海翠(1990—)，在读硕士，主要从事心血管内科研究。Email:zstulbl@163.com

汪祥海(1969—)，教授、主任医师，博士，主要从事心律失常和心力衰竭的基础与临床研究。Email:wangxianghai6901@163.com

R541.6+1

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.021

2016-04-30

2016-05-31