肠道菌群与动脉粥样硬化关系研究进展

张茂山，王玉综述，杜令△审校

（1.重钢总医院心血管内科，重庆400081；2.重庆医科大学附属第一医院心血管科，重庆400016）

肠道菌群与动脉粥样硬化关系研究进展

张茂山1，王玉2综述，杜令1△审校

（1.重钢总医院心血管内科，重庆400081；2.重庆医科大学附属第一医院心血管科，重庆400016）

肠/微生物学；动脉粥样硬化；肥胖症；糖尿病，2型；肠道菌群；冠状动脉疾病；综述

2011年世界卫生组织（WHO）报告指出动脉粥样硬化是缺血性心脏病的主要诱因之一，引起世界范围内的较高死亡率和社会压力［1］。动脉粥样硬化的发病机制复杂，最新研究发现，肠道菌群组分的改变和功能失调在动脉粥样硬化的发生、发展中起重要作用，已成为防治动脉粥样硬化的新靶点［2-3］。肠道菌群由上万亿个共生微生物组成，以人体内的营养成分维持生存和代谢，并与人体共同对外界的环境因素做出反应，进行代谢和免疫活动维持人体健康［4］。然而，肠道菌群引起动脉粥样硬化的具体作用机制，目前尚未阐明。本文主要从2个方面对肠道菌群与动脉粥样硬化性心血管疾病之间的关系进行综述：（1）肠道菌群可能通过增加肥胖和糖尿病的风险间接影响动脉粥样硬化；（2）肠道菌群增加动脉粥样硬化病变的直接风险因素，旨在为心脑血管疾病的防治研究提供新的思路和参考。

1　肠道菌群间接影响动脉粥样硬化的作用

1.1肠道菌群与肥胖的关系肥胖、高脂血症和糖尿病是冠状动脉疾病（CAD）的3个重要可变危险因子［5］。大量证据表明，肠道菌群与这3个危险因子密切相关。研究显示，肠道菌群可通过控制发酵短链脂肪酸，减轻内毒素循环引起的炎症［6-8］。厚壁菌与拟杆菌是人类和小鼠肠道中最丰富的菌群［9］，有学者指出肠道菌群与肥胖具有相关性［10-11］。ob/ob小鼠实验发现，肠道拟杆菌的相对丰度比瘦小鼠少50%；而厚壁菌的相对丰度却明显高于瘦小鼠［12］。在肥胖人群试验中也发现类似现象，厚壁菌数量高于对照人群，拟杆菌数量随体质量增加反而下降［10］。拟杆菌的减少会增加代谢综合征的发病风险［13］。此外，研究表明，低热量膳食可恢复菌群平衡，增加拟杆菌数量，减少厚壁菌数量。最近一项关于孕妇表观遗传的研究表明，肠道菌群的组成与表观遗传显著相关［14］。这项研究发现，在肥胖和脂质代谢异常的妇女体内，肠道中的优势菌是厚壁菌，该菌拥有独特的甲基化状态基因。然而，也有学者否认肠道内有2种和肥胖有关的菌群［15］。肠道菌群的总数和（或）不同种类细菌的相对数比例受不同类型的膳食模式影响。不同类型的膳食干预也影响总胆固醇、极低密度脂蛋白（VLDL）、空腹血糖和胰岛素水平［16］。以上研究结果提示，肠道菌群的结构与功能、改变在肥胖的发生、发展中扮演着重要角色。

1.2肠道菌群与2型糖尿病的关系2型糖尿病也与肠道菌群种类的改变有关［8］。2型糖尿病患者与非糖尿病患者相比，肠道菌群的组成有显著差异，这些显著差异引起葡萄糖的相关性差异。同时，拟杆菌和厚壁菌的比例与降低葡萄糖耐受性有关；另一方面，同为肥胖体质，糖尿病患者的拟杆菌比例更高［17］。有趣的是，把正常小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠（增加缺乏的肠道菌群），无菌小鼠的总脂肪含量增加57%，但不增加食物消耗；同时增高空腹血糖和胰岛素水平。相关试验表明，肠道菌群能促进能量在脂肪细胞中以三酰甘油的形式储存［18］。因此，肠道菌群也许能影响食物中能量的摄取。随后的研究中也发现，肥胖小鼠的肠道菌群与瘦小鼠相比，能更有效地从食物中摄取能量［11］。另外一个相似的研究表明，Toll样受体5缺陷（TLR5-/-）小鼠代谢综合征的特点是血脂异常、高血压、胰岛素抵抗和增加总脂肪的肠道菌群发生显著改变；将TLR5-/-小鼠的肠道菌群移植给野生型无菌鼠后，后者表现出相似的代谢综合征特点［16］。

此外，许多研究表明肠道菌群与CAD发病危险因素之间具有相关性。最近的研究还表明，肠道菌群的丰富性与心血管疾病的标志物之间显著相关，特别是肠道菌群不丰富的个体与肠道菌群丰富的个体相比，呈现高胰岛素抵抗和血脂异常［19］。通过一系列的复杂关联，肥胖、糖尿病和高血脂可能会引起肠道菌群的改变。然而，这些关联也许同时也是可逆的。即在某种情况下，某些因素引起的肠道菌群改变也会反过来增加上述风险。因此，肥胖、糖尿病、高脂血症与肠道菌群之间的具体作用关系还有待更深入的研究，以明确二者之间相互影响的潜在机制。

2　肠道菌群直接影响动脉粥样硬化的作用

2.1肠道菌群代谢产物氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）与动脉粥样硬化的关系最新研究发现，肠道菌群可通过代谢膳食卵磷脂产生三甲胺（trimethylamine，TMA），而后TMA经肝脏黄素单加氧酶（flavin monooxygenases，FMO）活化生成一种新的独立的动脉粥样硬化危险因子TMAO，而诱发动脉粥样硬化发生。最近一项超过3 900例接受冠状动脉造影患者的试验发现，高血浆胆碱含量（1.9倍）或甜菜碱含量（1.4倍）提高心血管疾病发病率［20］。Wang等［21］发现，小鼠体内的磷脂酰胆碱摄入和TMAO生成之间通过肠道菌群相连，肠道菌群在胆碱/磷脂酰胆碱代谢生成TMAO中起关键作用。而且，在大型临床试验中，血清胆碱、TMAO和甜菜碱水平可预测心脑血管疾病的发病风险［21］。同样，一项针对4 007例受试者的队列研究发现，心血管不良患者血清TMAO的基线水平显著高于心血管健康的患者［22］。因此，TMAO的水平对心血管风险有显著的预后评估价值。最近，Koeth等［23］发现，L-肉碱可显著影响小鼠和人的心血管疾病。他们认为，L-肉碱是一种可以通过肠道微生物代谢产生TMAO的食物成分，由L-肉碱产生的TMAO受膳食影响（素食主义者产生的L-肉碱少于杂食主义者）。其次，他们指出L-肉碱的摄入和CAD风险之间存在显著相关性，原因可能是肠道菌群代谢L-肉碱产生TMAO。而在ApoE-/-小鼠的体内实验中进一步证实，富含L-肉碱的膳食可引起动脉粥样硬化的恶化，血浆中TMAO的水平显著提高；给小鼠喂食抗生素后，发现TMAO水平显著降低，同时，能有效预防心血管病变［23］。进一步深入研究发现，TMAO可抑制胆固醇逆向运输和减少Cyp7a1基因的表达，从而引起胆固醇代谢紊乱，进而诱发动脉粥样硬化［24］。以上研究结果提示，肠道菌群可通过代谢膳食中富含胆碱结构的营养素，生成TMAO，进而直接影响动脉粥样硬化的发生、发展。

此外，有证据表明，抑制TMAO的产生能降低动脉粥样硬化发生的风险。使用益生菌、抗生素或通过阻断肠道菌群的代谢途径，或降低膳食摄入胆碱和磷脂酰胆碱等方式可调控TMAO的产生［21-22，24］。一般而言，膳食是影响肠道菌群组成的重要因素［25］。有学者认为，健康的膳食特别是地中海饮食结构，同时结合有规律的体育锻炼能维持肠道菌群平衡及促进心血管健康［26］。2013年，Brugère等［27］指出archaebiotics（一种特定的肠道应用古生菌）可以通过干预TMAO的产生治疗心血管疾病。这些菌株能在肠道内把TMA转化为甲烷，减少肝脏中由TMA产生的TMAO。利用这些菌株产生的酶也是一种治疗给药的方式。FMO3是一种催化TMA转变为TMAO的转化酶，因此在肝脏中阻断或降低产生TMAO的另一种潜在的方式是以某种方法改变FMO3的活性功能。甘蓝中存在的膳食吲哚被认为是一种FMO3的潜在抑制剂［28］。另外，无环核苷膦酸酯（例如阿德福韦和替诺福韦）是一种抗病毒剂，也可以抑制FMO3的活性［29］。在一般人群中，FMO3能部分解释TMAO在动脉粥样硬化中的作用，为心血管疾病新的治疗靶点提供思路。

综上所述，肠道菌群通过代谢膳食营养成分产生TMAO，从而直接影响动脉粥样硬化的进程；而通过改变肠道菌群结构或抑制肝FMO3活性，进而减少TMAO生成，可能成为防治心血管疾病新的有效途径。

2.2肠道菌群的组成对动脉粥样硬化的影响2012年，一篇涉及动脉粥样硬化患者特定肠道菌群组成的文章指出，动脉粥样硬化患者肠道菌群中有一种特定的优势菌种——Collinsella，而菌种Roseburia和拟杆菌则在健康对照组的肠道菌群中更丰富［30］。Koren等［31］用焦磷酸测序比较人颈动脉粥样硬化斑块的细菌组成与口腔和肠道菌群组成，结果显示，动脉粥样硬化患者或健康对照组的肠道菌群中并无特异性的一种菌群；然而，同一动脉粥样硬化患者的动脉粥样硬化斑块和肠道菌群的微生物物种的分析却表明有几种细菌同时存在其中，表明斑块中发现的细菌可能来源于肠道菌群。此外，肠道菌群中的某些微生物与心血管疾病标志物如血浆胆固醇有关。以上研究结果提示，肠道菌群的组成与动脉粥样硬化的发生有直接关系，然而，引起动脉粥样硬化的核心菌群还有待进一步的验证阐明。

3　小结与展望

近期研究发现，肠道菌群是膳食依赖的心血管疾病易感性的中心环节，该发现具有深远意义。肠道菌群一直在人类体内发挥动态且有弹性的内分泌器官功能，其可产生大量代谢依赖性及非代谢依赖性的信号，直接或间接调控心血管疾病的发生。因此，肠道菌群被认为是外界环境因素影响人体心血管疾病发生风险的中心环节，是心血管疾病防治的新靶点。既往有关药物的研究都以宿主体内的某种酶类作为靶点，在未来可开发针对某种肠道细菌或肠道细菌中的某种酶类为靶标的药物，这为心血管疾病的防治提供了新的视角。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.026

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（2016-03-31

2016-04-19）