ACEI联合ARB在糖尿病肾脏病治疗中的应用

胡婷 综述，任伟 审校（重庆医科大学，重庆400042）

ACEI联合ARB在糖尿病肾脏病治疗中的应用

胡婷 综述，任伟 审校
（重庆医科大学，重庆400042）

糖尿病肾病；血管紧张素转换酶抑制药；白蛋白尿；血管紧张Ⅱ受体拮抗剂；综述

糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，约占1型糖尿病发病率的35%～40%，约占2型糖尿病发病率的28.3%，而90%～95%的糖尿病患者为2型糖尿病，因而半数以上的DKD由2型糖尿病引起［1］。大量临床试验已证实，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在DKD患者中除了具有降血压作用外，还具有显著肾脏保护作用，能延缓DKD的发生和发展，其作用机制是阻滞肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。但由于单用ACEI 或ARB不能完全阻滞RAAS，近年来关于ACEI联合ARB双重阻滞RAAS治疗DKD的研究越来越多，现将有关2类药物联合治疗DKD的研究新进展作一综述。

1　DKD

2007年由美国肾脏病基金会（NKF）制定的《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南》提出，DKD是一个临床诊断。2014年美国糖尿病协会（ADA）与美国肾脏病基金（NKF）达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60 mL/（min· 1.73m2）或尿清蛋白/肌酐比值（ACR）高于30mg/g持续超过3个月。DKD导致的血液透析患者随着糖尿病患者人数增加而显著增加，糖尿病已成为终末期肾病的主要病因。DKD的发展经历数个阶段［2］，微量清蛋白尿期（尿清蛋白排泄为30～300 mg/24 h）是DKD的最早征象，继之为大量清蛋白尿期（＞300 mg/24 h或大于200μg/min）或伴有高血压的发生。清蛋白尿是肾脏不良结局的一个独立危险因素。

2　RAAS及其阻滞剂

RAAS是由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素1（AngⅠ）、血管紧张素2（AngⅡ）、血管紧张素1型受体（AT1受体）、血管紧张素2型受体（AT2受体）、醛固酮及醛固酮合成酶等组成。血管紧张素原在肝脏内产生，其在肾素的作用下被转化为AngⅠ，AngⅠ在ACE的作用下转化为AngⅡ，AngⅡ促进肾上腺释放醛固酮。在众多的血管紧张素AT家族成员中，AngⅡ的作用最为重要，在DKD的发生及发展中起重要作用［3］。AngⅡ通过与血管AT受体结合发挥作用，AT受体目前已发现有4种亚型，分别为AT1、AT2、AT3和AT4受体，AngⅡ的作用几乎都是通过激动AT1受体产生的。

RAAS阻滞剂被证明是治疗和预防DKD的基石，目前RAAS阻滞剂包括直接肾素抑制剂、ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂、肾素原受体拮抗剂。其中临床上最常用的是ACEI和ARB 2大类，这2类药物的不同点在于作用于RAAS的环节不同，ACEI通过阻滞ACE活性从而阻滞AngⅠ转化为AngⅡ，而ARB是通过阻滞AngⅡ与AT1受体结合发挥作用。尽管研究证实ACEI和ARB 对DKD的有益作用机制均通过阻滞RAAS的主要活性物质AngⅡ介导的，但2类药物作用途径及方式不同，不能够互相替代。

3　RAAS激活与DKD

糖尿病患者持续高糖状态造成肾脏血流动力学改变及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果为造成肾脏病变的基础，众多生长因子及细胞因子被激活则是病变形成的直接机制，其中RAAS激活是重要的参与因素。RAAS激活后，通过血流动力学和非血流动力学发挥双重作用。在血流动力学方面，AngⅡ的增加通过直接收缩血管和增加近端小管对钠的重吸收使系统血压升高，从而影响肾脏血流动力学，增加肾小球出球小动脉的张力，使肾小球内压增加，尿清蛋白排泄率（UAE）增加。动物实验已证实，尿清蛋白水平与肾脏进行性损伤的进展速度呈正相关，这种损伤表现为巨噬细胞浸润和细胞外基质沉积，最终可导致肾小球硬化［4］。在非血流动力学方面，AngⅡ主要改变肾小球滤过膜通透性及增加肾脏细胞外基质蓄积，AngⅡ与其受体结合可使硫酸肝素糖蛋白转运增加，滤过膜负电荷减少，使其电荷屏障作用减弱，同时可改变内皮细胞通透性，使其分子屏障作用减弱，从而使肾小球滤过膜通透性增加［5］。AngⅡ还可直接介导肾脏细胞（如平滑肌细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞）增生及诱导细胞合成分泌转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子、血小板源性生长因子、内皮素、白介素和血小板活化因子［2］。这些细胞因子在DKD中的作用涉及肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增生和细胞肥大等［4］。其中TGF-β是一种促纤维化细胞因子，能促进细胞外基质的合成、沉积，抑制其降解，造成细胞外基质的局部聚集，最终导致肾小球硬化［6］。TGF-β1被认为是DKD细胞肥大化和硬化改变中最主要的递质，阻滞RAAS带来的肾脏保护作用机制之一，可降低局部TGF-β1的产生。Song等［7］将21例2型糖尿病肾病患者分为雷米普利组、坎地沙坦组及雷米普利联合坎地沙坦治疗组，了解不同治疗对尿TGF-β1排泄的影响，结果表明，联合治疗组较单药治疗能进一步降低尿TGF-β1的排泄，从而获得更好的肾脏保护作用。

4　ACEI联合ARB对血压及清蛋白尿的影响

4.1对血压的影响英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）首次提出，在处于糖尿病早期的患者中采用强化的血压控制，不但可以显著减少糖尿病大血管病变发生的风险，还能显著减少微血管病变发生的风险，提示严格控制血压与严格控制血糖对于延缓糖尿病并发症的发展同样重要［8-9］。一项纳入21例1型糖尿病合并DKD的为期2个月的随机双盲对照试验［10］，在治疗过程中监测患者的24 h动态血压，结果提示，在ACEI基础上联合使用依贝沙坦300mg/d组较单用ACEI组24 h平均血压降低，收缩压（SBP）降低8mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa），舒张压（DBP）降低5mm Hg。Jacobsen等［11］在为期8周的随机双盲对照试验中，对24例DKD患者随机给予安慰剂或厄贝沙坦（300mg/d），同时给予依那普利（40mg/ d），结果提示，与依那普利联合安慰剂组相比，依那普利联合厄贝沙坦组平均SBP下降8mm Hg（P=0.002），DBP下降4mm Hg（P=0.003）。Mogensen等［12］对199例DKD合并高血压患者的研究显示，治疗24周后联合治疗组（坎地沙坦16mg/d+赖诺普利20mg/d）平均DBP降低16.3mm Hg，明显优于单药治疗组（P＜0.01），其中坎地沙坦16mg/d组平均DBP降低10.4mm Hg（P＜0.01）、赖诺普利20mg/d组降低10.7mm Hg（P＜0.001）。一项关于ACEI联合ARB治疗DKD患者的meta分析［13］统计了10个试验的数据，其中156例患者给予ACEI联合ARB、159例患者给予ACEI，试验持续时间大多为8～12周，结果提示，ACEI联合ARB较单用ACEI能使SBP和DBP分别下降5.2mm Hg（P＜0.01）、5.3mm Hg（P＜0.01）。ONTARGET试验是一项迄今为止全球规模最大的关于ACEI、ARB单用及联合应用的大型临床多中心随机双盲平行对照试验，该试验纳入25 620例心血管高危患者，其中糖尿病患者9 940例，随机分为雷米普利组、替米沙坦组及联合治疗组，随访5.5年［14］。最新结果表明，联合应用雷米普利（10mg/d）和替米沙坦（40mg/d）较单药治疗组血压情况能够得到明显改善［15］。

以上不论是短期小样本临床试验还是大型临床试验结果均提示，在DKD患者中使用ACEI联合ARB较单用ACEI或ARB能进一步降低血压。

4.2对清蛋白尿的影响一项纳入20例DKD患者尿白蛋白排泄率（UAE）持续大于300mg/24 h的随机双盲对照试验［16］显示，随机给予安慰剂、贝那普利20mg/d、缬沙坦80mg/d、贝那普利20mg/d联合缬沙坦80mg/d治疗8周；与安慰剂组相比，贝那普利、缬沙坦或二者联用组均能有效减少清蛋白尿，贝那普利与缬沙坦的作用相当，联合治疗组较任何一种单药治疗组使清蛋白尿进一步减少43%。24例DKD患者随机给予依那普利（40mg/d）联合厄贝沙坦（300mg/d）或仅给予依那普利（40mg/d），结果提示，联合治疗组较单用依那普利组清蛋白尿减少25%（P＜0.01）［11］。Tan等［17］纳入34例UAE持续大于300mg/24h，同时血肌酐水平正常或轻度异常的患者，试验分3个阶段，每个阶段均持续8周，第一阶段给予依那普利20mg/d或者氯沙坦100mg/d，第二阶段给予依那普利10mg/d联合氯沙坦50mg/d，第三阶段给予依那普利20mg/d联合氯沙坦100mg/d。结果提示，依那普利单药治疗能使UAE平均减少9.5%（P=0.061），氯沙坦单药治疗使UAE平均减少10.9%（P=0.053），依那普利和氯沙坦联合治疗能进一步降低UAE（11.2%，P= 0.009）。Mogensen等［12］研究199例微量清蛋白尿期同时血肌酐基本正常的DKD患者，经过24周治疗后，联合治疗组（坎地沙坦16mg/d+赖诺普利20 mg/d）尿微量清蛋白/肌酐平均减少50%（P＜0.01），明显优于单药治疗组，其中坎地沙坦组降低24%（P=0.05）、赖诺普利组降低39%（P＜0.001）。ONTARGET试验最新结果表明，联合应用ACEI和ARB较单药治疗组清蛋白尿情况得到明显改善［15］。Bakris等［18］纳入405例不同程度清蛋白尿患者，尿白蛋白排泄率（AER）基础值在99.3～103.4μg/min的患者治疗20周后，雷米普利联合依贝沙坦组AER下降46%，雷米普利联合安慰剂组下降42%，差异无统计学意义（P=0.540）；AER基础值大于或等于200μg/min的患者联合治疗组较单药治疗组能进一步降低AER，差异有统计学意义（P＜0.05）。以上研究表明，对于大量清蛋白尿的DKD患者，ACEI联合ARB较单药治疗能进一步减少清蛋白尿，从而获得更强的肾脏保护作用；对于微量清蛋白尿的DKD患者，联合治疗可能具有进一步的肾脏保护作用，联用较单药治疗并无进一步肾脏保护作用，该结论尚需更多临床试验证实。

Luño等［19］为比较赖诺普利40mg/d、坎地沙坦32mg/d、赖诺普利20mg/d联合坎地沙坦16mg/d对尿清蛋白排泄的影响，设计了一个为期6个月的多中心、前瞻、开放、随机对照试验；试验将尿微量清蛋白/肌酐在（3.8± 2.4）g/g、同时肾功能正常或者轻度降低［肌酐清除率（Ccr）在（95±33）mL/min］的45例患者平均分为三组。研究期间所有患者目标血压为小于或等于125/75mm Hg，如果需要，给予额外降压药物以达到目标值。试验结果显示所有治疗组在第4周均达到目标血压，直到试验结束平均SBP和DBP均能保持在目标值以下，各组之间无明显差异；在治疗2、3、6个月时，单用赖诺普利治疗组尿清蛋白/肌酐分别减少-33%、-31%、-50%，坎地沙坦治疗组尿清蛋白/肌酐减少-28%、-41%、-48%，联合治疗组减少-60%、-54%、-70%，差异均有统计学意义（P＜0.05）；在治疗2个月、6个月时，联合用药较单用坎地沙坦有进一步减少清蛋白尿的作用；在治疗2个月时联合用药较单用赖诺普利有进一步减少清蛋白尿的作用。该试验表明，ACEI联合ARB双重阻滞RAAS较单药具有进一步减少清蛋白尿的作用，因各组之间血压无明显差异，除血压对清蛋白尿排泄的影响，故联合用药要获得更强的肾脏保护作用独立于降压作用。

Imai等［20］纳入563例大量清蛋白尿、血肌酐水平明显异常的DKD患者，随机给予奥美沙坦49.7%（280/563）或者安慰剂50.3%（283/563），73.5%（414/563）患者联合使用ACEI。不联合ACEI的患者中，奥美沙坦组和安慰剂组的尿微量清蛋白/肌酐改变分别为-32.6%和+21.1%（P=0.001）；联用ACEI的患者中，奥美沙坦组和安慰剂组的尿微量清蛋白/肌酐改变分别为-17.0%和+2.2%（P=0.028）。奥美沙坦组中有115例（41.1%）患者发展为初级肾病，安慰剂组为129例（45.6%），相对危险比（HR）为0.97（P=0.787），联合ACEI和不联合ACEI组的HR分别为1.02（P=0.891）和0.84（P=0.450）。该研究表明，ACEI联合ARB较单用ACEI或ARB并不能起到进一步的肾脏保护作用。该结果并未证实联合治疗对肾脏的进一步保护作用，原因可能是该试验纳入的研究对象血肌酐水平明显异常；而其他试验大多纳入的是血肌酐水平正常或轻度异常的DKD患者，故对于血肌酐水平明显异常的DKD患者，联合治疗可能并不能起到进一步肾脏保护作用，尚需更多的临床试验证实。

Meier等［21］在一项纳入20例DKD或者非DKD患者的随机对照试验中，先后给予氯沙坦100mg/d、氯沙坦200mg/d及氯沙坦100mg/d+赖诺普利20mg/d各治疗8周，结果显示，氯沙坦200mg/d较氯沙坦100mg/d+赖诺普利20mg/d能更显著地降低尿清蛋白排泄率（P= 0.032）。提示单用ARB较ARB联合ACEI能更有效减少尿清蛋白。该结果并未证实联合治疗较单药治疗具有进一步的肾脏保证作用，原因可能为该试验给予的ARB剂量为联合治疗组常规剂量的2倍，而其他试验大多为同等剂量，或者使用常规剂量的ACEI或ARB而联合治疗组的剂量减半，并且该试验并非所有患者均为DKD。

综上所述，对于DKD患者，ACEI联合ARB较单用ACEI或者ARB具有更显著的降压及减少尿清蛋白作用，从而获得更强的肾脏保护作用，并且这种更强的肾脏保护作用独立于降压作用。

5　联合治疗的安全性

一项纳入20例DKD合并高血压患者的随机双盲对照试验表明，坎地沙坦联合卡托普利治疗较单用卡托普利能使清蛋白尿及血压进一步下降，同时，GFR有轻度下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；无低血压、高钾血症、严重干咳等不良反应发生［22］。21例1型DKD患者［10］，在ACEI加至最大剂量的基础上随机给予依贝沙坦300mg/d或者安慰剂，结果显示，依贝沙坦组较安慰剂组能进一步降低血压和减少清蛋白尿，GFR差异无统计学意义（P＞0.05），血钾上升（平均从4.3mmol/L升至4.6mmol/L，P=0.02），2例GFR＜35mL/（min·1.73㎡）的患者需要药物干预高钾血症，对血钾的影响差异无统计学（P＜0.05）。Tan等［17］设计了一个分为3阶段的试验，整个过程中有7例患者发生干咳等不良反应，其中4例是发生在依那普利单药治疗过程中，3例发生在联合治疗过程中，大多数干咳反应为轻度的、短暂的，但是有2例患者严重到终止试验；2例患者出现高钾血症，均发生在ACEI联合ARB治疗过程中，并且都是短暂的，不需要药物干预；Ccr的改变无统计学差异（P＞0.05）；故ACEI联合ARB较单药治疗并不会增加干咳、高钾血症、降低Ccr等不良反应发生的概率。在一项为期6个月的随机对照试验中［19］，45例DKD患者分别给予赖诺普利40mg/d、坎地沙坦32mg/d、赖诺普利20mg/d联合坎地沙坦16mg/d，结果提示，Ccr在研究过程中保持稳定，无干咳、低血压、高血钾等不良反应发生。一项关于慢性肾病患者联合ACEI和ARB较单用ACEI或ARB的有效性及安全性的meta分析［23］，共纳入59项随机对照试验，包括4 975例患者，结果提示，ACEI联合ARB治疗组与单药治疗组相比，GRF下降1.8mL/（min·1.73m2）（P= 0.005），高钾血症发生率升高3.4%，低血压发生率增加4.6%，但差异无统计学意义（P＞0.05），对血肌酐、住院率及死亡率的影响差异无统计学意义（P＞0.05）。

大型临床试验ONTARGET治疗6周后的数据显示［24］，联合治疗组发生高钾血症210例（2.7%），单药治疗组发生高钾血症264例（1.6%），差异有统计学意义（P＜0.01）。最新结果表明，联合应用雷米普利（10mg/d）和替米沙坦（40mg/d）较单药治疗组肾功能损害相对危险明显增加［15］，联合治疗组在56个月内GFR下降6mL/min，即每年GFR减少1.29mL/min（正常范围为0.6～1.1mL/ min）。故联合治疗并会增加高钾血症的发生率，同时会使GFR轻度下降。

综上所述，ACEI联合ARB与单用ACEI或ARB相比，并不会使GFR或Ccr降低、血肌酐上升、住院率及死亡率增加，也不会增加持续性严重高血钾、低血压、严重干咳等不良反应的发生率，联合治疗安全性及耐受性好。但2014年DKD防治专家共识中不推荐联合使用ACEI和ARB，如果已在联合使用ACEI和ARB，则需要监测和随访血钾、肾功能，故采用该结论需谨慎。

6　小结

DKD是一种全身性疾病，影响其进展因素众多，治疗复杂，且尚存在争议。除优化血糖管理及改变生活方式等外，控制好血压与血糖对延缓DKD的进展同样重要，减少清蛋白尿能有效地延缓DKD的进展。使用RAAS阻断剂ACEI或ARB降低血压及减少清蛋白尿获得肾脏保护作用已成为目前公认的措施。近年来关于二者联用的研究表明，ACEI联合ARB较单用ACEI或者ARB具有更显著的降压及减少清蛋白尿的作用，从而获得更强的肾脏保护作用，并且肾脏保护作用独立于降压作用；但是采用此结论时需要关注患者清蛋白尿、血肌酐水平及ACEI、ARB的剂量问题；大多数研究对象处于大量清蛋白尿期、血肌酐水平基本正常，同时联合治疗及单药采用同等剂量或者单药给予常规剂量而联合治疗给予剂量减半的试验多证实有上述益处；但对于微量清蛋白尿期、血肌酐明显异常及联合治疗给予常规剂量而单药给予双倍剂量的试验并未证实该益处。联合治疗并不会使GFR或Ccr降低、血肌酐上升、住院率及死亡率增加，也不会增加持续性严重高血钾、低血压、严重干咳不良反应的发生率；联合治疗安全性及耐受性好，但因大多数试验为短期、小样本临床试验，采用此结论需谨慎，并且联合治疗过程中应密切监测患者血压、血钾、血肌酐、GFR、Ccr等。

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