2型糖尿病诱发良性前列腺增生的研究进展

徐 欢，陈 其，陈彦博，谷 猛，王 忠

(上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科，上海 200011)



·综 述·

2型糖尿病诱发良性前列腺增生的研究进展

徐 欢，陈 其，陈彦博，谷 猛，王 忠

(上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科，上海 200011)

良性前列腺增生(BPH)发病率高，发病因素至今仍未被彻底了解。现已确定BPH主要由雌雄激素的代谢紊乱和年龄增长作为必要因素引起。而随着人们生活水平的不断提高，越来越多的代谢紊乱性疾病在人群中出现，而临床实验也证实了前列腺增生与机体代谢紊乱之间存在着关联。包括高胰岛素血症在内的多种由代谢紊乱引起的机体激素和代谢水平的失衡可导致前列腺的增生，或可增加前列腺增生引起的临床症状。本综述意在初步探讨2型糖尿病中的代谢紊乱和激素水平的失调与BPH发病之间的关联，以期更好地了解BPH的发病原因、提供临床预防和治疗措施。

良性前列腺增生；代谢紊乱；2型糖尿病；肥胖；胰岛素

良性前列腺增生( benign prostate hyperplasia, BPH) 是一种在中老年男性中普遍存在的前列腺体积的增大。随着年龄的增长，其发病率也相应地增高。由于其会引起尿频、尿急、尿不适、夜尿增多、尿线变细、膀胱余尿量增多等下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)[1]而严重影响着患者的生活质量。据报道，>60岁的BPH患者中约有1/3需要临床干预治疗来改善其临床症状。

BPH的发生可能与遗传、营养和激素因素有关，虽然有众多学说的提出，然而其病因至今仍未被彻底研究。此前大多数的研究重点集中在雌、雄激素的代谢紊乱导致的前列腺增生方面，但近来大量临床研究都揭示着代谢性疾病与BPH的发生有不可分割的关系。代谢性疾病是伴随着社会经济发展而发生的一种复杂的多因素导致的机体代谢紊乱，在世界范围内广为流行。其主要包括肥胖、高脂血症、高血压、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症等临床症状。有报道称，胰岛素、胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor, IGF)、血中脂质和脂蛋白含量等都可以成为BPH发病的重要因素。无论是实验室研究还是临床研究都报道肥胖和胰岛素抵抗在BPH的发生中起着重要的作用[2-4]。而肥胖和胰岛素抵抗可导致2型糖尿病的发生和引起相关的临床症状，因此对于伴随2型糖尿病的BPH的研究也就显得尤为重要。本文总结了2型糖尿病状态下机体代谢和激素紊乱对于BPH发病的影响。

1 BPH的病理与临床表现

目前认为，前列腺体积的增大在男性一生当中大致分为3个阶段：出生时，前列腺重量大约发育至1.5 g；到20岁时，前列腺重量大约至20 g；中老年阶段，此阶段的发生与雄激素的代谢紊乱有着密不可分的关系，而这个阶段导致的前列腺体积增大和细胞数目的增多便是我们常说的BPH[5]。BPH是一个细胞数目增多而引发的真正的增生过程，其发生均源自移行带。病理学镜下发现，BPH是主要由不同数量的基质(由胶原和平滑肌构成)和上皮组成的结节样生长。正因为如此，临床上不同药物对BPH的治疗作用也是针对不同组织类型的增生而展开的，其中，α-肾上腺素能受体抑制剂主要针对以基质中平滑肌成分增生为主的BPH展开；而5α-还原酶抑制剂主要针对上皮增生为主的BPH治疗效果较好；而对于以胶原成分为主的增生，则尚没有特别突出的药物进行治疗[6]。

BPH的临床症状主要可分为梗阻症状和刺激症状。前者包括尿线变细、排尿困难、尿等待、膀胱未完全排空的感觉等；后者主要是指尿急、尿频、夜尿增多等。BPH引起梗阻的原因主要包括机械性梗阻和动力性梗阻两个因素，机械性梗阻主要是由于前列腺体积增大而引起的，动力性因素主要是因为平滑肌和胶原富于肾上腺素能神经支配而引起。此外，其尿路刺激症状主要是由膀胱对出口阻力增加而继发产生的，膀胱出口的梗阻可引起逼尿肌肥大、增生以及胶原的沉积等现象从而发生尿路的刺激症状。除临床的表现外，患者经直肠指诊可触及增大的平滑的增生前列腺，而尿检、血肌酐、血PSA、上尿路造影以及膀胱造影等检查可帮助诊断BPH的发生情况[6]。

2 BPH与2型糖尿病

2型糖尿病是常见的机体糖脂代谢紊乱引起的代谢性疾病，其发生主要伴随着血糖、血脂的升高、糖耐量下降，高胰岛素血症，胰岛素抵抗等临床表现[7]。各种可能的致病因素相互作用，而不是单独对其发病进行影响。2型糖尿病引起的外周神经病变，增加了BPH膀胱症状的发生，进一步导致下尿路症状的出现。此外，2型糖尿病和肥胖使机体处于炎症状态下，而炎症状态也是加速BPH的重要因素[5]。经过大规模的临床分析，现已基本肯定了肥胖和2型糖尿病对BPH发生的作用，而这些代谢紊乱性疾病对BPH的影响也是近来学术界研究的重点[5]。同时不可否认，临床上存在大量的非肥胖或2型糖尿病的BPH患者，因此在临床诊断和治疗时，应该进行个体化分析。

2.1 性腺激素与BPH 性腺激素对成年后前列腺细胞的增殖和分化起着极为重要的作用。现已明确，雄激素受体在前列腺上皮与间质中均有着丰富的表达。而临床调查也充分证明了雄激素过高分泌可以导致BPH在中老年男性患者中发生率增高。而雌激素在BPH的发病中同样起着重要的作用，其中的17β-雌二醇是下尿道症状和BPH的发病因素，而且睾酮的部分活性是通过雌激素受体而发挥的。循环血液中的睾酮经脂肪组织和尿道中的P450酶作用后，可分解为雌激素从而发挥作用。有报道称，雄激素/雌激素比值在大量BPH患者血浆中含量显著下降，而且在人和大鼠的膀胱中，是雌激素而不是雄激素可增高RhoA/Rho-kinase介导的钙离子敏感通路，从而可能导致代谢相关性的BPH[5]。值得注意的是，2型糖尿病患者性激素的合成和分泌紊乱：血浆雄激素水平显著低于正常人，雌激素水平变化与之相反，在血浆中含量显著升高[8]。据此，有学者推断2型糖尿病诱发BPH发生的重要原因之一可能在于雌激素的生理作用，而非雄激素对前列腺细胞的促增值效用。因此，有学者提出，限制代谢综合征引起的雌激素活性或成为治疗BPH与下尿路症状的重要方法[9]。但不可否认，多种加剧BPH的因素仍然依赖雄激素的作用，如胰岛素发挥其促前列腺增生作用在没有雄激素的前提下是不能发生的。关于雌激素和雄激素对于BPH方面的研究仍需深入进行。

2.2 胰岛素信号通路对BPH的作用 2型糖尿病患者发病前体内代谢紊乱，血糖、血脂水平明显升高，导致胰岛分泌胰岛素来代偿性地降低血糖而产生血浆胰岛素增高。在机体失代偿后，血浆胰岛素持续增高，导致高胰岛素血症。而且2型糖尿病患者体内的脂毒性也可进一步加重胰岛素的高水平分泌，最终导致胰岛素抵抗。研究证实，血浆中的高胰岛素水平是导致BPH的重要因素之一。胰岛素的信号通路主要分为两条：PI3K-AKT通路和MEK-ERK1/2通路。前者主要参与代谢的调节，胰岛素作用于其受体后，激活胰岛素作用底物IRS-1，此后导致PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)和AKT的激活，磷酸化Foxo-1，而Foxo-1磷酸化后也就解除了对雄激素受体的抑制作用，从而使得雄激素受体活性增高而加强了前列腺的增生作用；通路MEK-ERK1/2主要参与增生信号的激活，从而直接导致前列腺细胞的良性增殖[3]。同样， IGF也有类似的通路作用。此外，胰岛素和IGF可能对5-α还原酶有促进作用，而进一步使睾酮转化为双氢睾酮而增加雄激素本身的活性。这也可以解释为什么胰岛素对前列腺增生的作用必须通过雄激素依赖途径才能发挥[3,10]。胰岛素抵抗同样可通过成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factors，FGF-2)的作用，而导致大鼠腹侧前列腺的间质增生[11]。

2.3 PPARγ与BPH PPARγ (过氧化物酶体增殖剂激活受体γ)是属于核表面受体家族，可对DNA的复制过程进行调节。PPARγ在多种组织中都有表达，而就脂肪组织中表达最高。PPARγ可促进脂肪细胞的分化和调节脂质的储存和代谢，而且可以增加胰岛素受体的敏感性，而降低2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。此外，PPARγ还是细胞增生、凋亡、分化的重要调节因子。同样，PPARγ是MEK/ERK通路的下游信号，其通过此通路可以被磷酸化而获得活性。而近年来有研究证明，PPARγ的激动剂匹格列酮对处于2型糖尿病胰岛素抵抗情况下的大鼠的前列腺良性增生有治疗作用[12]。此作用通过增强胰岛素的敏感性和将非脂肪组织中的脂肪转运至脂肪组织中而实现。因此，PPARγ激动剂也作为新兴的治疗2型糖尿病状况下的BPH的药物引起了人们的极大关注。

2.4 催产素与前列腺 催产素作为神经内分泌因子可对全身代谢进行调节，降低2型糖尿病小鼠的摄食量，改善2型糖尿病的糖脂代谢紊乱，降低胰岛素抵抗[13]。催产素除垂体分泌外，前列腺也可分泌催产素且表达催产素受体，且其受体与雄激素结合蛋白共表达。有报道称，催产素可引起前列腺平滑肌的收缩和前列腺细胞的良性增生，从而导致BPH的发生[14]。有趣的是催产素的这一作用同胰岛素一样也具有雄激素依赖性，即在没有雄激素的情况下，不存在此促增生作用[15]。此外，前列腺的催产素分泌也受雌激素和雄激素水平调控[8]。因此，催产素对于BPH的发病也有重要影响。

2.5 炎症因子与BPH 近十几年来，人们越来越关注炎症因子与前列腺疾病之间的关系。研究显示炎症是BPH发病的重要促进因素。前列腺本身表达着多种免疫活性细胞(如：淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞等)，它们可激活人类前列腺相关的淋巴组织，进而激活其他免疫活性细胞，而导致致炎因子的释放。这些致炎因子中，有的可以作用于抗原提呈细胞；部分可通过TRL(toll样受体)作用于前列腺间质而使其产生白介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、趋化因子10(chemotactic factor-10,CF-10)等炎症因子，从而导致前列腺的炎性增生。其中IL-8是前列腺炎症的重要标志物，而其可直接作用于前列腺发挥其促增生作用。值得一提的是，这些炎症因子也与低密度脂蛋白、代谢综合征以及胰岛素的过量释放有关[5]。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是极为常见的致炎因子，它是一种26 ku的跨膜蛋白，通过两种不同的TNF受体分解为一种具有生物活性的蛋白17 ku而发挥作用；有报道称，其对胰岛素抵抗有诱导作用，肥胖可导致体内游离脂肪酸含量增高，进而导致TNF增加而降低胰岛素的敏感性。炎症因子可能是通过TRAF-2 (TNF受体相关因子-2)、ASK-1(幅移键控-1)、MEK-4(丝裂原活化蛋白激酶激酶-4)和AP-1 (激活子蛋白-1)等信号通路促前列腺增生[16]。同样，也有实验证明IL-6的产生也与胰岛素敏感性降低有关[17]。同时，在临床研究中，代谢综合征可导致前列腺的CD45增高[5]、炎症评分上升等依据，也揭示了炎症因子与BPH之间具有重要的关系。

2.6 神经内分泌因子与BPH 当今，随着神经内分泌学的发展，越来越多的学者将研究集中在中枢与外周的相互作用方面。其中，诸多摄食调控因子在下丘脑不仅仅可调节摄食，而且也可以通过中枢与外周的神经联系和信号调剂来调节外周的糖脂代谢。然而，实验证明这些因子对于BPH的影响并不显著，抑制摄食激素leptin(瘦素)并不可以对前列腺的良性增生进行改善[18];而与之相对的起促进饮食作用的ghrelin受体只是在前列腺癌中有表达而在BPH中并无显著表达，因此也有学者提出将ghrelin作为诊断前列腺癌的分子靶向之一[19]。除此之外，仍有多种神经摄食调节因子并未得到有效的实验验证其与前列腺增生之间的关系，如nesfatin-1作为厌食肽2006年与日本群马大学被发现，而中枢与外周血液中的nesfatin-1可对2型糖尿病的糖脂代谢都有着调节作用[20]，而且有实验证明了其与PPARγ之间的关系[21]。或许在未来的研究中，nesfatin-1也可作为一种对BPH的调节肽登上历史舞台。

3 展望

2型糖尿病的代谢紊乱是造成BPH发病的重要诱因，糖尿病患者体内的多种代谢因素，如胰岛素、胰岛素样生长因子、PPARγ、性激素、炎症因子等，均参与了此过程的发生。虽然如此，2型糖尿病与BPH的关系仍然未完全明了，在今后的研究中，仍需大量的实验揭示糖尿病以及肥胖的代谢紊乱与BPH发病之间的关系。

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(编辑 何宏灵)

2015-08-14

2016-04-12

王忠，教授. E-mail：zhongwang2010@sina.com

徐欢(1990-)，男(汉族)，住院医师，硕士，研究方向：泌尿外科前列腺增生. E-mail：xuhuaneric@hotmail.com

R697.32

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10.3969/j.issn.1009-8291.2016.11.020