微生物群-脑-肠轴与肠易激综合征

郭晨希，孙志广，严　晶

(1. 南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029； 2. 南京中医药大学，江苏 南京 210029)



微生物群-脑-肠轴与肠易激综合征

郭晨希1，孙志广2，严晶1

(1. 南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029； 2. 南京中医药大学，江苏 南京 210029)

肠道菌群；微生物群-脑-肠轴；肠易激综合征；益生菌

肠易激综合征(IBS)患者占全球人口的7%～10%[1]，因参考的诊断标准(曼宁，罗马二，罗马三，自我诊断)、所选择的对象、接受治疗情况的不同，世界各地的患病率也不同[2]。利用布里斯托大便分类法，可根据排便习惯和大便性状将IBS分为腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(腹泻便秘交替)以及未定型等4个临床亚型[3]。IBS影响患者生活质量及整个生命周期，并且女性患者占绝大部分。调查显示，男性更易患IBS-D而女性则易患IBS-C，性激素可能影响胃肠道功能和IBS症状的严重程度[4]。目前认为，IBS与肠道动力改变、内脏高敏感、异常疼痛反应、肠道菌群失衡、社会心理、遗传因素有关。尽管近年来有大量的相关研究，但是没有任何一项研究结果能明确解释该病的发病机制。本文就肠道菌群及肠道菌群-脑-肠轴在IBS发病机制中的的作用做一综述。

1　肠道菌群

肠道菌群由数量众多，种类丰富的细菌组成，包括古细菌，病毒和原生动物等。肠道内定植的细菌数量约为1014个，超过人体细胞总数的10倍[5]。 肠道菌群的初始定植发生在出生时，大约1年后才逐渐转变为个体化结构。肠道菌群不仅要经过宿主选择，还要与其他的微生物竞争，一旦达到微生态平衡状态，一些菌属数量增多，而其他菌属的数量及丰富度降低。在肠道众多菌属门类当中，厚壁菌、拟杆菌、放线菌、梭杆菌、变形杆菌5个门类占有数量优势[6]。这些菌属稳定定植于宿主的胃肠道中，在分布和浓度上存在很大差异，但在功能上等价，共同维持人体健康。研究人员早已发现肠道菌群可以将肠腔内非消化性碳水化合物(膳食纤维)分解为宿主供能，将蛋白质转变为短链脂肪酸以利于吸收，将胆固醇转化为胆汁酸促进脂类的消化，并且能阻挡病原的侵袭，维持免疫系统的正常发育和活动等。为致力于构建更加完整的肠道“居民”全貌，美国国立卫生研究院(NIH)于2007年启动了“人类微生物组计划”，自此肠道菌群的很多功能逐渐被知晓[2]。目前可以确定的是，肠道菌群广泛参与宿主的各项生理活动。

2　肠道菌群与IBS

流行病学观察证实，宿主肠道菌群的失调会导致肠易激综合征症状的发展，这表明肠道菌群失调是IBS发病的一种重要病因。部分患者在急性细菌或肠道寄生虫感染缓解后会发展为IBS。感染后IBS(PI-IBS)目前被认为是加重IBS症状的可能原因之一，感染因素使病情风险增长6～7倍,发生率约10%[7-8]。PI-IBS形成的危险性与幼儿、女性、心理压力、感染的严重程度和持续时间以及传染性疾病的炎症免疫反应等因素有关[9]。有关抗生素的使用和IBS症状相关的数据有限且仅基于一些小型的回顾性横向研究。Maxwell等[10]前瞻性研究了治疗胃肠疾病时抗生素的应用与IBS之间的关系，发现使用抗生素组比未使用抗生素组在4个月内消化系统症状增加3～6倍。IBS与小肠细菌过度生长之间的联系目前已提供了更多流行病学证据。 一般认为，小肠细菌过度生长的黄金标准是：对空肠抽出物进行细胞培养，出现菌数>105cuf/mL。然而，目前对于SIBO的诊断往往是直接依据非培养的方式比如葡萄糖和乳果糖的氢呼气试验。早期研究使用这些技术证实了小肠细菌过度生长在IBS患者中非常普遍。然而，其他学者在重复这些研究后出现了不一样的结果。但最近几项研究结果仍然显示SIBO是IBS的可能病因之一。 Posserud等[11]利用近端小肠抽出物进行细胞培养表明IBS患者和正常人相比只有小肠细菌数量的轻微增长。其次，也有研究证实了SIBO的清除可显著改善IBS患者的症状[12-13]。

近年来研究表明，IBS患者和健康对照组肠道菌群组成上存在差异。总的来说，IBS患者肠道菌群的总体微生物多样性相比健康人是减少的，差异性和丰富性对于维持微生物群的稳态和功能非常重要，特别是在受到微生物应激的情况下(如饮食结构的改变，抗生素的使用等)，因此，肠道菌群的差异性和丰富性被认为是衡量微生物群健康与否的标准。一些研究通过分析IBS患者、健康人及IBS临床上相关的类型患者的肠道特点及腹胀症状的表现，发现他们存在细菌种类的差异[14-16]。对于人类肠道的主要细菌群来说，大部分的IBS患者表现为壁厚菌门水平增加和拟杆菌门水平下降。然而，在这两种菌门中，特定菌群的丰富度是不一致的，例如，有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌数量在IBS患者中表现为减少，增加，或不变，相比之下，潜在的致病菌如链球菌(与IL-6水平增加和免疫反应刺激有关)，瘤胃球菌数量增多[17]。上述研究虽表明 IBS 与肠道菌群失调具有一定相关性，但两者间的因果关系尚存在争议，相关报告数据中的矛盾，研究的局限性值得我们思考。

3　微生物群-脑-肠轴

心理障碍和抑郁等不良情绪是IBS发展的危险因素之一，已有研究证实这些不良情绪通过脑-肠轴影响肠道运动、感觉和免疫功能。一些动物实验和人体实验均提示，IBS患者中观察到肠道菌群不仅可改变疼痛调制过程，也可干扰宿主心理、情感和行为。内外环境变化时的各种信息通过传入纤维投射到中枢神经系统的综合皮质区，其调控信息再通过传出神经投射到肠道平滑肌，由此信号在脑-肠轴上传输。因此，神经、内分泌、免疫组成的三元组合使大脑调控着胃肠道的运动，感觉和自主神经分泌功能，同时该组合将肠道的感觉信息传至大脑，调节脑功能。近年来，肠道菌群与中枢神经系统、肠道神经系统的双向交流和调节作用日益被认识，这就是现在所说的微生物群-脑-肠轴。微生物群-肠-脑轴由多个基本要素组成，包括中枢神经系统(CNS)，神经内分泌和免疫系统，自主神经系统的交感和副交感分支，肠神经系统(ENS)，当然还有肠道菌群。ENS和CNS之间的相互交流已被学者熟知，该轴中肠道菌群的作用仍有待研究。越来越多的证据表明宿主和特定的细菌群以及它们的代谢产物中有着复杂的相互作用，突出的例子是在自然界中被发现的弓形虫，一种专门寄生在原生动物细胞内的寄生虫，它能使中间宿主小鼠对猫尿的天然恐惧转为吸引，从而促进寄生虫从鼠到特定宿主猫的传递[18-19]。另一个方面的证据来自临床实践，泻药和口服抗生素可用于治疗肝性脑病(肝功能和门体静脉分流患者肠源性神经毒素的全身性累积所导致的疾病)患者[20]。据报道，各类抗生素的使用会使患者发生急性精神错乱，停用抗生素后症状消失，然而这一说法有争议。抗生素治疗有效降低了自身免疫性脑脊髓炎小鼠疾病的严重程度，和普通小鼠相比，无菌小鼠在被诱导为EAE的过程中显示出更强的抵抗力，无菌小鼠因HPA轴的异常调节而具有过度的应激反应，海马中脑源性神经元营养因子表达异常，焦虑样行为减少[21-22]。以上数据表明，肠道菌群影响中枢神经系统功能和宿主行为，潜在机制尚不清楚，可能涉及免疫、体液和神经通路，反过来，大脑可通过自主神经系统改变微生物组成。

4　微生物-脑-肠轴与IBS

最近的一项研究表明，与健康对照组相比，IBS-C患者具有更多数目的硫酸还原菌(SRB)；SRB利用乳酸盐和H2作为H2S的生产基料，增加H2S在肠道中的含量[23]。据报道，管腔H2S和硫氧化钠(H2S供体)激活T型钙通道在小鼠结肠中至关重要，而且在啮齿动物模型中有减轻内脏痛的作用[24]。如前所述，肠道菌群影响抑郁和焦虑行为已在动物模型中被证实。第一个研究显示益生菌的施用使心理受益的调查包括132个健康成人，他们中一部分处于抑郁症状基线的人在服用酪乳杆菌的发酵制品后，心情明显改善，然而此益生菌的使用似乎使他们的认知功能恶化[25]。另一项研究中，健康人群试服用益生菌(瑞士乳杆菌r0052的和长双歧杆菌R0175 的复合益生菌)30 d后，焦虑、抑郁、心理困扰的评分降低[26]。最近的一项利用功能磁共振成像的研究表明，包含乳酸菌的益生菌合剂可影响从肠道传入信号的中枢突相关的大脑分区，并减少对参与情绪激发相关大脑区域的影响[27]。然而，这些研究需要健康志愿者的参与，并且其与疾病的相关性仍有待证明。益生菌被广泛用于IBS的患者，无论是作为单一制剂或它们的合剂。益生菌是肠道内的有益微生物，有利于改善胃肠道环境和维护肠道菌群平衡。动物和临床研究的结果表明，益生菌能够降低焦虑和抑郁、提高认知能力，恢复正常肠道菌群的益生菌补充可能将成为治疗IBS的安全有效的疗法。

5　问题与展望

越来越多的证据表明IBS中存在肠道菌群的组成及功能的变化，即肠道生态失调。肠道菌群对IBS生理和临床表现调控效应的重要性也得到学者们的认同，尽管微生态-脑-肠轴的因果作用缺乏明确的答案，学者们对其开展了广泛研究，这些研究结果增强了我们对发病机制的认识，并且提供了利用饮食、益生菌、益生元、合生元或抗生素提高IBS患者的生命质量的理论依据。进一步的研究应阐明特定的益生菌是否作用于特殊的宿主菌群，以及单一的菌株的施用是否比菌株的联合施用更有效。

[1]Spiegel BM. The burden of IBS: looking at metrics[J]. Curr Gastroenterol Rep,2009,11(10):265-269

[2]Quigley EM,Abdel-Hamid H,Barbara G,et al. A global perspective on irritable bowel syndrome: a consensus statement of the World Gastroenterology Organisation Summit Task Force on irritable bowel syndrome[J]. J Clin Gastroenterol,2012,46(1):356-366

[3]Longstreth GF,Thompson WG,Chey WD,et al. Functional bowel disorders[J]. Gastroenterology,2006,130(7):1480-1491

[4]Adeyemo MA,Spiegel BM,Chang L. Meta-analysis:do irritable bo-wel syndrome symptoms vary between men and women? [J]. Aliment Pharmacol Ther,2010,32(68):738-755

[5]Sekirov I,Russell SL,Antunes LC,et al. Gut microbiota in health and disease[J]. Physiol Rev,2010,90(7):859-904

[6]Stearns JC,Lynch MD,Senadheera DB,et al. Bacterial biogeography of the human digestive tract[J]. Sci Rep,2011,1(9):170

[7]Thabane M,Kottachchi DT,Marshall JK. Systematic review and meta-analysis: the incidence and prognosis of postinfectious irritable bowel syndrome[J]. Aliment Pharmacol Ther，2007,26(3):535-544

[8]Halvorson HA,Schlett CD,Riddle MS. Postinfectious irritable bowel syndrome：a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol，2006,101(29):1894-1899

[9]Schwille-Kiuntke J,Enck P,Zendler C,et al. Postinfectious irritable bowel syndrome: follow-up of a patient cohort of confirmed cases of bacterial infection with Salmonella or Campylobacter[J]. Neurogastroenterol Motil,2011,23(1):e479-e488

[10] Maxwell PRI,Rink E,Kumar D,et al. Antibiotics increase functional abdominal symptoms[J]. Am J Gastroenterol,2002,97(6):104-108

[11] Posserud I,Stotzer PO,Bjornsson ES,et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gut,2007,56(64):802-808

[12] Pimentel M,Chow EJ,Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled study[J]. Am J Gastroenterol,2003,98(6):412-419

[13] Dupont HL. Review article: evidence for the role of gut microbiota in irritable bowel syndrome and its potential.influence on therapeutic targets[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2014,39(3):1033-1042

[14] Ringel Y,Maharshak N. Bacteria, inflammation, and immune activation in the pathogenesis of irritable bowel syndrome[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013,305(11):G529-G541

[15] Ohman L,Tornblom H,Simre’n M. Crosstalk at the mucosal border:importance of the gut.microenvironment in IBS[J]. NatRev Gastroenterol Hepatol，2015,12(1):36-49

[16] Bennet SM,Ohman L,Simren M. Gut microbiota as potential orchestrators of irritable bowel syndrome[J]. Gut Liver，2015,9(3):318-331

[17] Rajilic’-Stojanovic’M,Biagi E,Heilig HG,et al. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology，2011,141(7):1792-1801

[18] Vyas A,Kim SK,Giacomini N,et al. Behavioral changes induced by Toxoplasma infection of rodents are highly specific to aversion of cat odors[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(9):6442-6447

[19] Vyas A,Kim SK,Sapolsky RM. The effects of toxoplasma infection on rodent behavior are dependent on dose of the stimulus[J]. Neuroscience,2007,148(6):342-348

[20] Bass NM. Review article: the current pharmacological therapies for hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther,2007,25(Suppl 1):23-31

[21] Diaz Heijtz R,Wang S,Anuar F,et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(8):3047-3052

[22] Neufeld KM,Kang N,Bienenstock J,et al. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice[J]. Neurogastroenterol Motil,2011,23(1):255-264

[23] Gibson GR,Macfarlane GT,Cummings JH. Sulphate reducing bacteria and hydrogen metabolism in the human large intestine[J]. Gut,1993,34(3):437-439

[24] Distrutti E,Cipriani S,Mencarelli A,et al. Probiotics VSL#3 protect against development of visceral pain in murine model of irritable bowel syndrome[J]. PLoS One,2013,8(23):e63893

[25] Benton D,Williams C,Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition[J]. Eur J Clin Nutr,2007,61(3):355-361

[26] Messaoudi M,Lalonde R,Violle N,et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects[J]. Br J Nutr,2011,105(8):755-764

[27] Tillisch K,Labus J,Kilpatrick L,et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity[J]. Gastroenterology,2013,144(1):1394-1401

孙志广，E-mail：guochenxi1106@sina.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.039

R574

A

1008-8849(2016)17-1930-03

2015-11-24