华法林相关性肾病

王鹏举　综述　陈茂　审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都610041)



华法林相关性肾病

王鹏举综述陈茂审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都610041)

【摘要】华法林相关性肾病是华法林治疗过程中一种并不少见的并发症，虽然该概念已提出15年，但其发病机制仍不清楚，同时也缺乏相对具有特异性、敏感性的临床诊断标准，现将华法林相关性肾病的研究进展进行综述。

【关键词】华法林；华法林相关性肾病；急性肾损伤

华法林属于双香豆素类口服抗凝药物，主要通过抑制维生素K环氧化物还原酶，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，达到抗凝作用[1]。近年来广泛应用于预防和治疗各种血栓性疾病(心房颤动、肺栓塞、下肢深静脉血栓等)，华法林抗凝效果确切，但是临床使用常常受限于其较窄的治疗窗，较大的个体之间剂量差异(受基因、饮食、药物等影响)，以及复杂的监测[需要频繁检测凝血酶原时间和国际标准化比值(INR)调整用药剂量][2]。华法林常见的并发症是出血，其风险与患者血栓栓塞风险呈现较强的相关性。近来发现，慢性肾病患者使用华法林治疗过程中极易过度抗凝造成肾小球出血，进而导致急性肾损伤，这种在华法林使用过程中，因华法林过度抗凝导致的急性肾损伤现象，被称为“华法林相关性肾病”。

1华法林相关性肾病定义

2011年 Brodsky等[3]提出华法林相关性肾病的概念，认为在使用华法林的情况下，出现过度抗凝(INR>3.0) 1周内血肌酐升高26.52 μmol/L，且不伴有出血即可诊断华法林相关性肾病。

2华法林相关性肾病的发现

自20世纪50年代以来，华法林作为被批准的口服抗凝药，用于各种血栓性疾病的治疗与预防，但因其狭窄的治疗窗，同时受到各种常用药物和饮食因素，尤其是绿叶蔬菜的相互作用，使它在使用过程中需要密切地检测凝血常规。出血是华法林最常见的并发症，在慢性肾脏病患者，风险增加了两倍多。早在1964年，Reilly等[4]发现200例接受华法林治疗的患者有35例出现血尿，但发现血浆凝血酶原水平及尿潜血无相关性。2000年Abt等[5]报道了1例59岁薄基底膜肾病伴有高血压患者，因左下肢深静脉血栓在使用华法林1年后出现肉眼血尿和急性肾损伤。此后虽然陆续出现多例关于既往有慢性肾脏疾病(CKD)的患者使用华法林后出现血尿和急性肾损伤的报道[6-10]，但仍没有一个合理的理由解释接受华法林治疗患者出现不明原因的急性肾损伤。 2009年Brodsky等[11]报道了9例无急性肾小球肾炎患者在使用华法林后出现难以解释的血尿和急性肾损伤，9例患者中有4例患者完全依赖透析治疗，1例患者肾功能未恢复但不愿进行透析治疗，1例患者经透析治疗后死亡，仅3例患者肾功能完全恢复；肾脏活检发现，鲍曼氏囊(肾小球囊)和肾小管内见大量红细胞，红细胞管型主要闭塞远端肾小管。本次报告他们扩大了这些华法林治疗患者出现不明原因的急性肾损伤的肾活检结果。作为华法林治疗中一种并不少见的并发症，在首次报道11年后才提出华法林相关性肾病的概念，造成这种认识滞后的原因有以下几点：(1)华法林相关性肾病不是造成急性肾损伤的原因；(2)CKD患者接受华法林治疗的回顾性分析表明，华法林相关性肾病通常在华法林治疗过程的早期出现；(3)华法林治疗的患者中出现华法林相关性肾病的病例不足；(4)目前研究显示，存在多种危险因素的急性肾损伤患者，患华法林相关性肾病的风险特别高，由于这些危险因素的存在，造成华法林相关性肾病难以识别；(5)患者使用华法林期间出血风险增加，当患者出现出血、 肾功能下降时肾脏科医师不愿为其进行肾脏活检，直接导致华法林相关性肾病的确诊率低[3]。

2.1华法林相关性肾病的发病机制

华法林相关性肾病的发病机制目前尚不清楚，Brodsky等[3]在2011年报道中提出肾小球出血及红细胞管型阻塞肾小管可能是华法林相关性肾病发生急性肾损伤的主要机制。同年Ware等[12]发现华法林过度抗凝可导致肾脏内皮细胞及非内皮细胞的程序性细胞死亡，特别是肾小球；因此，肾小球细胞程序性细胞死亡可能也有助于华法林相关性肾病的发病。Ware等[13]在随后的动物模型研究中发现即使红细胞未完全堵塞肾小管，红细胞的氧化应激作用也会直接损害肾小管。2012年Ozcan等[14]通过研究华法林相关性肾病动物模型进一步证实其发病可能是华法林抗凝直接引起肾小球出血所致。为了改善这一现象，随后直接凝血酶抑制剂达比加群，直接Xa因子抑制剂利伐沙班、依度沙班作为华法林的替代品，被越来越多地使用[15-17]。2013年，Moeckel等[18]报道了1例67岁轻度IgA肾病伴有心房颤动患者在达比加群替代阿司匹林治疗后出现持续性肉眼血尿和急性肾损伤，肾脏活检呈现广泛弥漫性肾小管损伤，肾小管内见大量红细胞管型；肾小球毛细血管充血同时系膜基质扩张。肾脏活检排除IgA肾病直接导致急性肾损伤的可能性，提出达比加群过度抗凝也可直接导致肾小球出血，而肾小球的过度出血，可以通过血红蛋白的毒性损伤机制导致急性肾损伤。2014年Ryan等[19]在老鼠的动物模型上研究了新型口服抗凝剂达比加群与肾损伤的关系，发现活化部分凝血活酶时间、血清肌酐、血尿、蛋白尿与达比加群成剂量依耐性增加；肾脏病例活检显示肾小管内红细胞管型，提示抗凝剂的过度抗凝均可导致急性肾损伤发生，而红细胞阻塞肾小管可能只是急性肾损伤其中的一个机制。华法林相关性肾病或许是一类疾病，存在于不同的抗凝药中。

2.2华法林相关性肾病的临床表现

目前华法林相关性肾病报道多以血尿为首发症状。 Brodsky等[3, 20]报道发现血尿与华法林相关性肾病无明显相关性，近一半的患者可不出现血尿，通常只在原有肾脏疾病的患者中出现。Lim等研究发现血尿程度与INR的高低呈非线性正相关[21]。目前华法林相关性肾病缺乏临床特异性表现，也无有效的诊疗手段，加之临床上使用华法林的患者往往合并有多种急性肾损伤的高危因素，出血风险较正常患者高，因此临床医生常因担心并发症而不敢行肾穿刺活检，以上原因均造成华法林相关性肾病诊断率低。

2.3华法林相关性肾病的危险因素及治疗

Brodsky等[3,8,12,22-24]报道证实CKD是华法林相关性肾病发病的主要危险因素。2013年动物试验也证实CKD患者与没有CKD的患者相比，患华法林相关性肾病的风险更大，这个结论在欧洲及亚洲人群中已得到广泛认识。同时发现糖尿病、糖尿病肾病、冠状动脉疾病、慢性心力衰竭、高血压、低蛋白血症、肝功能异常、高龄是华法林相关性肾病的独立危险因素，性别与种族并不构成华法林相关性肾病的危险因素[23]。

对于华法林相关性肾病的治疗，目前尚无标准治疗方案，有动物试验研究结果显示，维生素K第一可预防血肌酐的增加，逆转华法林凝血的血肌酐基线水平；第二可防止红细胞管型的形成和肾小管坏死，可能对华法林相关性肾病有一定的保护作用，虽然尚未得到临床研究证实，但可作为在华法林相关性肾病治疗中维生素K给药的一个客观证据[14]。2011年Brodsky等[3, 21]发现影响肾小球流体静水压，提高肾小球毛细血管通透性的药物会增加华法林相关性肾病风险，他汀类药物可降低肾小球毛细血管通透性(减少蛋白尿)，基于这个原因，提出他汀类药物可能会预防华法林相关性肾病，但对于该观点缺少大规模的临床研究；另外有报道发现他汀类药物与华法林合用有发生横纹肌溶解症的风险。2013年在研究华法林治疗老年永久性心房颤动合并CKD患者时，发现华法林不仅可以延缓肾脏恶化，还可以提高患者1年生存率，提出心房颤动对华法林相关性肾病有保护作用[25]。

2.4华法林相关性肾病的预后

华法林相关性肾病多发生于开始华法林治疗后第一年内(发病率为82.2%)[23-24]。Brodsky等[3]回归性分析发现，华法林相关性肾病的总体发生率20.5%，CKD的人群33.0%，无CKD人群16.5%。华法林相关性肾病患者病死率(33.1%)明显高于未发生华法林相关性肾病患者的病死率(18.9%)；华法林相关性肾病患者1年存活率(68．9%)及5年存活率(58%)明显低于无华法林相关性肾病患者1年存活率(81．1%)及5年存活率(73%)；死亡风险最高出现在INR>3.0后的第一个星期之内，此后随时间的推移病死率呈进行性下降，直至6个月后达到不显著的水平[3, 23]。

目前临床医生对于华法林相关性肾病的认识还不足，临床缺乏有效的诊疗手段，发病机制尚不清楚，疾病的长期预后和治疗方法等也有待大样本的前瞻性随机对照试验来阐明，这就要求临床医生在华法林使用时需综合考虑患者的年龄、基础疾病等情况，个体化给药，并适时检测患者的凝血功能、肾功能。2015年Wheeler等[26]对华法林及直接口服抗凝剂的使用提出以下几点建议：(1)在药物使用前3个月内应该每3～4周检测一次INR和肾脏功能，华法林剂量的增加应慎重，避免INR的快速增长；(2)中度至重度CKD患者(肌酐清除率<60 mL/min)抗凝治疗时应该每3～6个月监测一次肾脏功能；(3)任何抗凝治疗的患者INR超出治疗范围，应尽快评估并密切监测肾脏功能，直到INR返回到治疗范围；(4)对任何抗凝治疗的患者出现急性肾功能恶化，都需要立即进行包括尿液分析、尿电解质和肾脏超声的肾功能检查，如果检查阴性或显示孤立性血尿，应积极考虑华法林相关性肾病的鉴别诊断。

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Warfarin-related Ephropathy

WANG Pengju,CHEN Mao

(DepartmentofCardiology,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

【Abstract】Warfarin-related nephropathy is not a rare complication during treatment with warfarin.Although the concept has been proposed for 15 years, the etiology is still not clear.Correspondingly there is lack of diagnostic criteria characterized by well sensitivity and specificity in clinical practice.The present study reviews the etiology,clinical manifestation,risk factors and prognosis of warfarin-related nephropathy.

【Key words】Warfarin;Warfarin-related nephropathy;Acute kidney injury

收稿日期：2015-12-28修回日期：2016-01-11

【中图分类号】R973+2

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者简介：王鹏举(1983—)，住院医师，在读硕士，主要从事冠心病临床研究。Email：185920403@qq.com