舒尼替尼一线治疗转移性肾癌38例临床分析

宋继文，米振国，王　斌，张　超，张建斌，庞东梓，崔　嵛，王振国

(山西省肿瘤医院泌尿外科，山西太原　030013)



·临床研究·

舒尼替尼一线治疗转移性肾癌38例临床分析

宋继文，米振国，王斌，张超，张建斌，庞东梓，崔嵛，王振国

(山西省肿瘤医院泌尿外科，山西太原030013)

目的评价舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效、安全性，并探讨其对不同转移灶的疗效。 方法2008年12月至2011年7月经病理确诊为转移性肾透明细胞癌的38例患者接受舒尼替尼治疗，男25例，女13例，中位年龄57(32～74)岁。曾行原发肿瘤姑息性切除术35例，行彩超引导下肿瘤穿刺活检术3例，组织学类型均为肾透明细胞癌。治疗方案为舒尼替尼50 mg/d，4/2 方案34例，37.5 mg/d，持续口服方案4例。 结果中位随访时间13(3～34)月。36例患者治疗2周期以上，可进行疗效评估。根据标准进行疗效评价显示部分缓解(PR)6例(16.7%)，疾病稳定(SD)28例(77.8%)，疾病进展(PD)2例(5.6%)，其中死亡1例。全组客观反应率16.7%(6/36)，疾病控制率94.4%(34/36)。主要不良反应包括乏力11例(30.6%)、脱发3例(8.3%)、血小板减少21例(58.3%)、甲状腺功能异常26例(72.2%)、白细胞减少20例(55.6%)、高血压16例(44.4%)、手足反应10例(27.8%)、腹泻4例(11.1%)等。大多数不良反应为1～2级，3级以上不良反应包括血小板降低2例(5.6%)和水肿1例(2.8%)等。13例(36.1%)患者在治疗过程中减量或停药，停药时间均小于2周。通过对症支持，减量或停药，不良反应可控制并耐受。缓解病例多为局部复发及肺转移病灶，进展病例为骨、肝、脑转移病灶。 结论舒尼替尼一线治疗晚期转移性肾透明细胞癌可取得较高的疾病控制率，不良反应可控、可逆，并且其对不同器官组织转移灶的疗效可能存在一定的差异。

癌；肾细胞；肿瘤转移；舒尼替尼

肾癌占成人恶性肿瘤的2%～3%，在泌尿系所有肿瘤中死亡率最高。近三分之一的肾癌患者在初诊时已发生远处转移，而转移性肾癌患者的5年总存活率仅为5%。传统的细胞因子治疗总应答率较低、疗效多不能持久，而且存在较严重的不良反应。靶向药物舒尼替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤的双重作用，治疗晚期肾癌客观反应率可达40%，被推荐为一线治疗方案。2008年12月至2011年7月我院应用舒尼替尼一线治疗转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)患者38例，现就其疗效、安全性及对不同转移灶的有效性进行分析。

1　对象与方法

1.1临床资料2008年12月至2011年7月，在山西省肿瘤医院泌尿外科医院泌尿外科就诊的38例mRCC患者，其中男25例，女13例。年龄32～74岁，中位年龄57岁。35例曾行原发肿瘤切除术，3例分别因双侧肾癌或原发肿瘤巨大伴腔静脉瘤栓无法切除行彩超引导下肿瘤穿刺活检术，病理组织学类型均为透明细胞型肾细胞癌。接受治疗前所有患者均存在一维可测量的病灶，东部肿瘤协作组织(Eastern Cooprative Oncology Group，ECOG)的ECOG体能评分 0～1分，无严重心、肺、肝、肾及凝血系统功能损害，甲状腺功能正常，心脏射血分数正常范围，并知情自愿。根据MOTZER转移性肾癌预后危险因素评分分析，38例患者中高危3例，其余均为中、低危。转移灶发生部位包括：肺转移30例、骨转移4例、肝转移1例、肝转移合并脑转移1例、腔静脉瘤栓2例、局部复发3例、肾上腺转移1例、皮下转移1例。

1.2治疗方案34例患者接受4/2给药方案，即口服舒尼替尼50 mg/d，4周，停用2周，6周为1周期。4例口服舒尼替尼37.5 mg/d，持续用药，其中有3例因出现3级以上不良反而减量用药。治疗期间根据不良反应严重程度以及与舒尼替尼的相关性进行剂量调整或暂停用药，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。每个周期进行1次安全性评价，每2个周期进行1次疗效评价。

1.3疗效与不良反应评价根据实体瘤疗效评价(RECIST 1.1)标准每8周评价疗效，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解((partial remission，PR)、病情稳定(stable disease，SD)、病情进展(progress disease，PD)，疗效需要维持4周以上。药物毒副反应评定标准按照不良事件通用术语标准(CTCAE，V3.0，NCI)，每4周进行安全性评估。开始接受治疗前，记录患者的详细病史资料、体格检查结果及治疗前影像学检查，测定目标病灶基线；治疗后每周复查血常规，每4周复查生化、甲状腺功能并随访患者生命体征、体重、ECOG评分、记录药物不良反应的等级和出现、终止时间，每8周进行影像学检查，其中CT为主要评价手段，比较可测量病灶的最大径变化。

1.4统计学方法采用SPSS 17．0软件进行数据处理。主要研究指标为客观反应率、疾病控制率、不良反应发生率。疗效相关性分析采用χ2检验。假设检验的检验水准取α=0.05。

2　结　果

2.1客观疗效38例患者均获随访，中位随访时间13(3～34)个月。36例患者治疗2周期以上，可进行疗效评估。30例患者治疗达到12个月以上。根据RECIST 1.1标准进行疗效评价显示PR 6例(16.7%)，SD 28例(77.8%)，PD 2例(5.6%)，无CR患者。其中死亡1例(2.8%)。全组客观反应率16.7%(6/36)，疾病控制率94.4%(34/36)。36例可疗效评估患者根据转移性肾癌预后危险因素评分分组，中低危患者33例，高危组患者3例。中低危患者有效率为15.2%(5/33)，高危患者有效率为33.3%(1/3)，两者比较差异无统计学意义。

随访截止时，6例PR患者肿瘤平均缩小比率65%(30%～97%)。28例SD患者肿瘤平均缩小比率19%(10%～25%)。2例患者出现疾病进展或死亡，进展或死亡时间分别为6.0月和18.0月。1例患者于治疗后第6.0个月时死于肿瘤消耗。中位无进展生存期(progression-free surviva，PFS)和总生存期(overall suvival，OS) 尚未达到。

2.2不良反应不良反应包括乏力11例(30.6%)、脱发3例(8.3%)、血小板减少21例(58.3%)、甲状腺功能异常26例(72.2%)、白细胞减少20例(55.6%)、高血压16例(44.4%)、手足反应10例(27.8%)、腹泻4例(11.1%)等。大多数不良反应为1～2级，3级以上不良反应包括血小板降低2例(5.6%)和水肿1例(2.8%)等。不良反应中甲状腺功能减退和血小板减少最为多见，个别患者需要口服左旋甲状腺素片和升血小板药物干预。

2.3药物减量和治疗中断13例(36.1%)患者在治疗过程中减量或停药，但停药时间均小于2周。通过对症支持，减量或停药，所有患者不良反应均可控制并耐受。3例(8.3%)患者因出现3级以上不良反而减量用药并维持37.5 mg/d持续方案。

2.4不同转移灶病例的临床疗效缓解病例多为局部复发及肺转移病灶，进展病例为骨、肝、脑转移病灶。6例PR患者中缓解的转移灶为肺部4例，局部复发2例。2例PD患者中1例为肝转移合并脑转移，治疗后4个月影像学检查显示转移灶增多，6个月时因肿瘤消耗而死亡；1例为骨转移，治疗后18个月影像学检查显示骨转移灶较治疗前基线增大和增多。

3　讨　论

肾透明细胞癌是一种高度血管化的恶性肿瘤，其发病机制涉及VHL基因失活，导致促进新生血管最重要的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)与转化生长因子等蛋白的高表达，而这些因子在肿瘤发展和转移过程中均起到相当重要的作用[1]。随着对肾癌生物学和分子发病机制的深入理解，相继有多种分子靶向治疗药物问世，在转移性肾癌治疗中取得了令人瞩目的结果，舒尼替尼就是其中最具代表性的药物之一。舒尼替尼主要通过抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶起效，其中包括血管内皮生长因子受体(VEGFR-l、VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-α和β)、干细胞因子受体(stem cell factor receptor,SCFR)、l型集落刺激因子受体(colony-stimulating factor-1 receptor,CSF-l R)和Fins样酪氨酸激酶3(Fins-like tyrosine kinase,FLT-3)[2]。MOTZER等[3]报道一项舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的大规模随机对照Ⅲ期临床试验研究，比较了舒尼替尼和IFN-α分别作为一线治疗转移性肾癌患者的客观有效率和生存获益情况，共纳入未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者750例，按1∶1的比例将患者随机分为2组，分别接受舒尼替尼或IFN-α治疗，结果显示舒尼替尼治疗组有效率为47%，中位PFS为11个月，明显高于对照组(有效率为12%，中位PFS为5个月)。2008年ASCO大会公布了该项试验的最终结果，总生存分析显示舒尼替尼组的中位总生存26.4个月，较IFN-α组明显延长(21.8个月)[4]。目前，2015版EAU及NCCN指南均以最高级别推荐舒尼替尼为晚期肾癌的一线治疗药物。

HONG等[5]报道舒尼替尼治疗韩国mRCC患者的有效率为27．6%；LEE等[6]报道亚裔人群mRCC舒尼替尼治疗有效率为22%。有效率较欧美人群低。但KIM等[7]研究发现舒尼替尼治疗韩国mRCC患者的有效率为34.1%；LEE等[8]比较了韩国21例接受舒尼替尼治疗和28例接受免疫治疗患者，有效率分别为43%和18%；UEMURA等[9]报道日本一项小样本研究显示舒尼替尼一线治疗的有效率为48%；HWANG等[10]报道21例韩国转移性肾癌接受舒尼替尼治疗患者的客观反应率高达52.4%。与国外报道的欧美人群相似[4]。本组舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的客观反应率为16.7%，疾病控制率为94.4%。较之前报道有效率低，考虑可能与样本量、观察时间以及人群差异有关。本组疾病控制率较高，可能与入选患者中、低危患者(33/36)较多有关。此外，本组中缓解病例多为局部复发及肺转移病灶，而进展病例为骨、肝、脑转移病灶。提示舒尼替尼对不同器官组织转移灶的有效性可能存在一定差异。肿瘤细胞增殖过快，使肿瘤处于缺氧状态，其可以通过缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)调节下游产物如VEGF、PDGF、促红细胞生成素等迅速增多，促进肿瘤血管生成而使肿瘤不断增殖。实体瘤对缺氧极为敏感，肺转移和软组织转移等实体病灶的生长更依赖微血管形成，受VHL-HIF-缺氧反应基因通路影响可能更大[11]。舒尼替尼可以通过抗VEGF、PDGF等靶点阻断血管内皮细胞的迁移、增殖和肿瘤血管的生成。所以导致舒尼替尼对肺及软组织等实体转移病灶更有效。

舒尼替尼抑制多个靶点的分子机制可能导致更多潜在的不良反应，特别需要注意血液学毒性、甲状腺功能减退、心脏毒性和内脏出血，是较严重的不良反应。目前尚无确切证据表明不良反应严重程度和疗效存在相关性。本组舒尼替尼的不良反应发生率与国外报道存在一定差异。非血液学毒性反应如手足皮肤反应(27.8%vs.20%)与高血压(44.4%vs.24%)发生率高于西方人群，血液学毒性反应如白细胞减少与血小板减少发生率明显高于西方人群。本组血小板减少发生率58.3%，明显高于MOTZER等[3]报道的18%，其中3级以上不良反应仅为5.6%，与西方人群(2%～8%)相似。而在日本、韩国接受舒尼替尼治疗的mRCC患者，出现3～4级血小板减少发生率分别为58%与38.2%[5-6]。国外研究中对舒尼替尼出现相关不良作用的报道不多，在日常患者管理中应注意监测血常规和凝血系列。此外，本研究显示甲状腺功能异常发生率最高，以甲状腺功能减退为主要表现，可能与舒尼替尼引起甲状腺炎，破坏甲状腺细胞使甲状腺激素释放入血，导致一过性甲状腺毒症机制有关[12]。不良反应多为1～2级，3级以上不良反应尚少，通过减量或停药以及对症支持基本可以控制并耐受。有报道显示因不良反应导致的降低剂量或停药最高可达78%[5, 9]，本组观察中仅13例(36.1%)患者在治疗过程中减量或停药，而且停药时间均小于2周。表现出舒尼替尼良好的耐受性，但这可能与患者基线特征方面差异有关。

本研究进一步证实了舒尼替尼一线治疗晚期转移性肾透明细胞癌可取得较高的疾病控制率，不良反应可控可逆。并且其对不同器官组织转移灶的疗效可能存在一定的差异。但还需扩大样本数和长期的随访以观察患者的生存获益。

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(编辑王玮)

A clinical study of sunitinib as the first line treatment in 38 patients with metastatic renal cell carcinoma

SONG Ji-wen, MI Zhen-guo,WANG Bin, ZHANG Chao,ZHANG Jian-bin,PANG Dong-zi,CUI Yu,WANG Zhen-guo

(Department of Urology,Shanxi Tumor Hospital, Taiyuan 030013, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of sunitinib as the first line treatment for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). MethodsA total of 38 cases of pathologically confirmed mRCC were treated during Dec. 2008 and Jul. 2011, including 25 males and 13 females. The median age was 57(32-74)years. Of all cases, 35 received palliative resection of tumors, 3 underwent needle biopsy under the guidance of color Doppler ultrasound. All cases were confirmed to be renal clear cell carcinoma. Sunitinib monotherapy was administered in repeated 6-week cycles of daily oral therapy of 50 mg/d for 4 weeks, followed by 2 weeks off in 34 patients, while another 4 patients continuously received 37.5 mg daily until disease progression or unacceptable toxicities occurred. The overall response rate and safety were evaluated. ResultsThe median follow-up was 13 months, ranging 3-34 months. Thirty six patients received 2 cycles of treatment and the efficacy was evaluated. According to the RECIST criteria, the disease was relieved in 16.7% (6/36) patients, remained unchanged in 77.8% (28/36) patients, progressed in 2 (5.6%) patients, one of whom dead. The overall objective response rate was 16.7%, and the control rate was 94.4%. The most common side effects included fatigue in 11 cases (30.6%), alopecia in 3 cases (8.3%), thrombocytopenia in 21 cases (58.3%)，thyroid dysfunction in 26 cases (72.2%), neutropenia in 20 cases (55.6%), hypertension in16 cases (44.4%), hand-foot syndrome in 10 cases (27.8%) and diarrhea in 4 cases (11.1%). Most adverse events were grade 1-2. The major grade 3 adverse events included thrombocytopenia (2 cases, 5.6%) and edema 1 case (2.8%). Thirteen patients reduced dosage or stop medication for less than 2 weeks during treatment, and the adverse events were then tolerable. Remission was achieved in patients with local recurrence or pulmonary metastasis. Progress occurred in patients with bone, liver or brain metastasis. ConclusionSunitinib is effective for advanced renal cell carcinoma with slight side effects. However, different metastatic lesions may have different sensibility to sunitinib．

carcinoma；renal cell；neoplasm metastasis；sunitinib

2015-01-21

2016-04-15

宋继文(1957-)，男(汉族)，副主任医师，研究方向：泌尿系统肿瘤.E-mail：sjw2221@126.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.007