乳腺增生中成药应用现状

陈奎铭，王小平，袁　瑗，王徐红

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)



综述

乳腺增生中成药应用现状

陈奎铭，王小平，袁瑗，王徐红

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)

中成药；乳腺增生；临床疗效；实验研究

乳腺增生是乳腺结构在数量和形态上异常的乳房疾病，是一种既非炎症又非肿瘤的乳腺组织结构不良性改变，以产生肿块和疼痛为主要临床表现，归属于传统中医学“乳癖”范畴。在众多的乳腺疾病中，乳腺增生的发病率高居首位，为妇女常见病、多发病，并具有一定的癌变率。与健康妇女相比，乳腺增生患者发生乳癌的危险概率高1.4～2.5倍[1]。因此对于本病及时有效的防治有着非常重要的临床意义和现实意义。西医对此病尚无十分有效的治疗方法，中医中药在其治疗方案中占有主导地位[2]。中成药无需煎煮，服药方便，药物不易混淆，患者依从性较好，疗效也较好，不良反应少。现就临床上近十年来中成药治疗乳腺增生的文献总结报道如下。

1　乳腺增生中成药分类

目前治疗乳腺增生的中成药在临床上应用相当广泛，种类繁多，整理文献中所用中成药，可按照时间分类法、剂型分类法、功效分类法及病症分类法分类如下。

1.1时间分类法按照中成药形成年代不同，可分为古方和新药两类。古方中成药往往来源于历代中医典籍及文献中，如桂枝茯苓胶囊、大黄虫丸来源于汉代张仲景的《金匮要略》，西黄丸来自清代王洪绪的《外科证治全生集》；新药中成药往往经过了现代药理试验和规范的临床试验，进而投放市场推广使用，如乳癖消片、红金消结胶囊、乳疾灵胶囊、夏枯草口服液等。

1.2剂型分类法根据剂型不同，乳腺增生中成药有丸剂(包括浓缩丸)、片剂、胶囊剂、颗粒剂、贴膏剂、针剂等(参照《中华人民共和国药典》2005年版一部、《中华人民共和国药典》2010年版一部及第一增补本、药品说明书)。丸剂，如小金丸、逍遥丸等；片剂，如乳增宁片、乳康片等；胶囊剂，如乳癖舒胶囊、乳疾灵胶囊等；颗粒剂，如乳癖康颗粒、乳癖散结颗粒等。贴膏剂主要外用，采用贴敷疗法，报道的有乳腺贴[3]、散结乳癖膏[4]等。针剂为乳癖康注射液(国药准字Z20025503，黑龙江乌苏里江佳大制药有限公司)，肌肉注射用药，近十年未见临床报道使用。临床报道的乳腺增生中成药中，有的药物组成相同，而剂型各异。如乳块消片、乳块消颗粒、乳块消丸(含浓缩丸)、乳块消口服液(含糖浆)、乳块消胶囊(含软胶囊)、乳块消贴膏，其药物组成均为橘叶、丹参、皂角刺、王不留行、川楝子、地龙，可疏肝理气、活血化瘀、消散乳块，用于肝气郁结、气滞血瘀型乳腺增生，乳房胀痛。

1.3功效分类法乳腺增生中成药目前未单独建立功效分类，在《国家基本药物(中成药)》中可以查询到的有理血类中成药乳块消片及理气类中成药逍遥丸。

1.4病症分类法郭琪等[5]利用德尔菲法确立乳癖辨证分型标准为 “肝郁痰凝”和“冲任失调”。龚丽等[6]分类应用逍遥丸(乳疾灵胶囊、乳癖舒、乳癖康)治疗肝郁痰凝证乳腺增生者，岩鹿乳康片(桂枝茯苓胶囊、消结安胶囊)治疗冲任失调证乳腺增生者，较之未行辨证论治者疗效更显著。

治疗乳腺增生的中成药成分比较复杂，不能完全按病症或者功效主治简单分类。如乳增宁片(国药准字Z19991056，深圳三顺制药有限公司)由艾叶、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子、土贝母组成，能疏肝解郁、调理冲任，主治肝郁气滞、冲任失调引起的乳痛症及乳腺增生等症。故医师治疗乳腺增生时或根据中成药方药组成用药或凭经验用药。

2　中成药治疗乳腺增生的临床研究

中成药治疗乳腺增生主要能够缓解疼痛、缩小甚至消除增生结节，改善中医证候相关症状以及提高生活质量等，有较好的治疗效果，不良反应少。

2.1疗效观察目前关于乳腺增生中成药疗效的临床研究很多，其疗效指标：一是乳房疼痛，包括患者自觉疼痛和触痛；二是肿块的大小、质地、范围，包括临床检查和B超检查所得。中成药治疗乳腺增生的疗效均较好，但有效率不一。

2.1.2外用中成药散结乳癖膏(黑龙江鹤翔制药有限责任公司，国药准字Z20040073)是国内第一个外用治疗女性乳腺增生的国家级新药。张丽芬[4]用其治疗气滞血瘀型乳腺增生病，疾病综合疗效有效率86.67%，中医症状疗效有效率70.00%，乳房疼痛及乳房肿块积分较治疗前均明显降低。王小平等[3]将符合纳入标准的乳腺增生患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予“乳腺贴”贴敷治疗，而对照组给予“乳腺贴安慰剂”贴敷治疗，结果治疗组在乳房疼痛缓解、肿块缩小及分布减少等方面效果明显。竺江玲[25]将中药研磨成末放入蜡中，高温液化后外敷于患者乳房。竺氏认为中药蜡疗外用贴剂的载药量大，且药力直透皮下，通过中药连锁生化反应以及中药的引经靶向作用到达病变部位而发挥作用，从而达到临床治愈目的。

2.1.3用药原则综合以上研究报道，笔者认为乳腺增生中成药不论内服外用、无论古方新药都必须符合临床辨证，方可收到理想疗效。首先，辨清乳腺增生中成药功效主治，哪些具有疏肝解郁、化痰散结之效，哪些具有补肝肾、调冲任之效，哪些可以活血化瘀、软坚散结。其次，根据患者病情症情、实际情况及需求等，处以适宜的中成药，包括适宜剂型的中成药，并指导患者用药。而中成药的联合应用应理清：一是是否有联合用药的必要，具有增效减毒的功效；二是是否可以联合用药，是否不违反“十八反”“十九畏”等，临床应用安全可靠；三是是否符合剂量使用标准。

2.2不良反应中药不良反应监测已经在技术层面和管理层面受到了各方面的重视，并且已经与中药现代化进程密不可分[26]。中药注射剂和某些含有动物、树脂等敏感成分的口服药品已经作为国家药品不良反应的重点监测对象。乳腺增生中成药的不良反应报道十分鲜见。据统计，北京医院使用小金丸、西黄丸导致不良反应，但主要为皮疹[27-28]。周益[29]发现小金胶囊治疗乳腺增生引起多形性红斑1例。房晓[30]通过临床试验发现乳癖消组不良反应率发生率为6.17%，乳病消片组不良反应发生率为7.5%，主要为轻微胃肠道反应。张金恒[31]认为乳癖康胶囊可以引起患者白带异常和头晕。王小平等[3]采用“乳腺贴”治疗乳腺增生96例，发生局部发痒3例、皮肤发红6例，肿胀及皮疹均无。

3　中成药治疗乳腺增生病的实验研究

中成药古方具有悠久的历史沿革，经历了无数医家的检验；新药也大都提炼于临床经验用方，使患者整体状态或者某些症状得到缓解甚至完全改善，现代实验研究也印证了其疗效。

3.1中成药复方对于中成药复方治疗乳腺增生的实验研究主要体现在激素水平及乳腺形态数量的改变上。叶其正等[32]研究发现乳康舒胶囊显著减小了大鼠乳腺直径，减少了腺泡数、腺腔的平均直径及内分泌物，也减少血清中E2、PRL含量。在李湘奇等[33]研究中，乳癖康合剂能够降低乳腺增生病大鼠E2、PRL及FSH含量,升高P的含量，从而抑制其腺体新生血管的形成，改善腺体的微循环而逆转乳腺腺体的增生。西黄丸可明显减少乳腺增生大鼠的乳房直径和乳头高度，明显减少血清雌二醇水平，降低雌二醇/孕酮值[34]。梁文波等[35-36]证实西黄丸能抗自由基损伤，降低血清丙二醛含量并且提高超氧化物歧化酶活性；能抑制胸腺系数的减少和明显增加肾上腺系数，在免疫功能调节以及兴奋垂体-肾上腺轴从而发挥抗炎作用方面，均具有一定的作用；能降低乳腺增生大鼠乳腺小叶数、腺泡数、细胞增生层数以及乳腺导管扩张程度。朱萱萱等[37]研究发现桂枝茯苓胶囊能有效地提高机体对疼痛的耐受程度,从而减轻由于乳腺增生引起的胀痛和触痛。从激素水平上看，中成药可降低乳腺增生者血液中雌激素，升高孕激素，调节血液中雌孕激素平衡。从药理上分析，中成药可以抗氧化、抗炎及提高肌体免疫力。从病理组织上看，中成药可抑制乳腺新生血管的形成，降低乳腺小叶数、腺泡数等，从而抑制甚至逆转乳腺增生，提高了中成药治疗乳腺增生的临床可行性及可信度。

3.2中成药单体现代研究表明，荔枝核提取物可抑制病鼠雌二醇受体和孕酮受体表达，促进乳腺增生细胞凋亡，改善乳腺增生[38-39]；夏枯草能明显抑制乳腺细胞增殖,表现为时间和剂量依赖性[40]；生麦芽、生山楂可以抑制催乳素分泌，改善乳腺组织结构，使其恢复正常[41]；肉苁蓉、仙茅、菟丝子、鹿角霜等作用效果类似性激素，对于下丘脑-垂体轴神经递质能起到调节作用；柴胡、郁金、莪术等药物可明显改善乳腺局部血液循环，促进雌激素灭活，改善局部充血、水肿症状[42]。

4　回顾与展望

4.1乳腺增生的历史渊源乳腺增生归属于中医的“乳癖”范畴，汉代《中藏经》最早提出“乳癖”这一概念，龚居中《外科活人定本》曰：“乳癖，此症生于正乳之上，乃厥阴、阳明之经所属也……何谓之癖，若硬而不痛，如顽核之类。”首次将“乳癖”病位定位于乳房，并指出该病的症状为乳房肿块。 明代陈实功从病理形态到临床特征都对乳癖进行了准确的论述，《外科正宗》记载“乳癖乃乳中结核，形如丸卵，或重坠作痛，或不痛，皮色不变，其核随喜怒消长，多由思虑伤脾，恼怒伤肝，郁结而成”，备受历代医家推崇。陈实功在《外科正宗》中还指出“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞涩，聚结成核，初如豆大，渐若棋子；半年一年，二载三载，不疼不痒，渐渐而大，始生疼痛”，认为“乳癖“的发生与肝气郁结有关。《圣济总录》记载“妇人以冲任为本，若失于将理，冲任不和，阳明经热，或为风邪所客，则气壅不散，结聚乳间，或硬或肿，疼痛有核”，最早提出了冲任失调导致乳癖。

4.2中成药治疗乳腺增生的现状总结近十年来文献中报道治疗乳腺增生的中成药，在国家食品药品监督管理总局(CFDA)数据查询网可以查询到的有小金丸30种，小金胶囊2种；乳癖散结胶囊1种，乳癖散结片1种，乳癖散结颗粒1种；逍遥丸193种，逍遥丸(浓缩丸)18种，逍遥丸(水丸)24种，加味逍遥丸42种，丹栀逍遥丸6种；乳癖消片4种，乳癖消胶囊2种，乳癖消丸1种，乳癖消颗粒1种，乳癖消贴膏1种；乳癖康片1种，乳癖康胶囊15种；红金消结片3种，红金消结浓缩丸1种，红金消结胶囊1种；乳增宁胶囊3种，乳增宁片2种；桂枝茯苓丸15种，桂枝茯苓浓缩水丸1种，桂枝茯苓片1种，桂枝茯苓胶囊1种；乳康丸3种，乳康片2种，乳康颗粒1种，乳康胶囊2种，乳康软胶囊1种；岩鹿乳康胶囊1种，岩鹿乳康片1种；乳疾灵胶囊3种，乳疾灵颗粒1种；乳腺增生口服液1种；乳腺康注射液1种；夏枯草膏14种，夏枯草颗粒3种，夏枯草口服液1种，夏枯草片1种，夏枯草胶囊1种；大黄虫丸22种，大黄虫胶囊2种，大黄虫片1种；西黄丸15种，西黄胶囊2种；乳癖舒片15种，乳癖舒胶囊1种；消结安口服液1种，消结安胶囊1种；乳宁片15种，乳宁丸1种，乳宁颗粒2种，乳宁胶囊10种；乳核散结片1种，乳核散结胶囊1种；乳块消片6种，乳块消颗粒2种，乳块消丸1种，乳块消浓缩丸1种，乳块消口服液1种，乳块消胶囊1种，乳块消软胶囊1种，乳块消贴膏1种，乳块消糖浆1种。其中，红金消结类和岩鹿乳康类中成药为彝药，消结安类中成药为傣药。查药品说明书，整理治疗乳腺增生中成药的功效主治，其中西黄类和大黄虫类未明确指出可以治疗乳腺增生。治疗肝郁气滞型乳腺增生中成药为乳宁类；治疗瘀血阻络型乳腺增生中成药为桂枝茯苓类；治疗气滞血瘀型乳腺增生中成药有乳癖散结类、乳癖康类、红金消结类、乳腺康类、消结安类、乳块消类；治疗气滞痰凝型乳腺增生中成药为小金丸类；治疗肝气郁结、毒瘀互阻型乳腺增生中成药为乳癖舒类；治疗肝郁气滞、冲任失调型乳腺增生中成药为乳增宁类；治疗肾阳不足型乳腺增生中成药有岩鹿乳康类；治疗痰热互结型乳腺增生中成药为乳癖消类；治疗痰瘀互结型乳腺增生中成药为乳疾灵类。

中成药治疗乳腺增生具有一定的效果，通过调节冲任、疏肝解郁、化痰散结、活血化瘀等方法取得了一定的临床研究进展，主要表现在缓解患者乳房疼痛、消除疼痛、缩小甚至消除乳腺增生结节等方面。通过实验研究也证实了一些中成药治疗乳腺增生的合理性及有效性。但综合临床文献可以看出，中成药治疗乳腺增生仍存在一些问题：①中成药床应用不规范。虽然中成药在临床应用广泛，但如何根据患者不同症状进行规范化治疗，如何辨证用药，包括适应证和禁忌证都缺乏相应的标准及使用流程。如何把握用药时机，根据月经周期用药是否真的有效，还需要大量的临床研究。②中成药疗效不完整。大多中成药都是在临床经验用法的基础上精简而成的，剂量上也有所控制，故治疗疾病的疗效较中药煎剂仍欠完整。③中成药使用安全性欠可靠。中成药在临床上使用的安全性主要来自于临床试验研究，而中成药的应用并未严格遵循现代新药上市的流程，虽不良反应报道较少，但中成药的安全性仍需进一步研究证明。④中成药机制不明朗。中成药大多来自于复方，关于复方的现代研究虽然取得了进展，但是只限于某一些方中的某几位中药，关于这些中药的单体研究也有很多成果，但不够深入。

4.3中成药治疗乳腺增生的展望①加强中成药现代研究。关于中成药复方的研究、中成药单体的研究、剂型的研究都需进一步加强，明确该中成药的治疗机制，其科学性、合理性及安全性。②明确中成药的治疗优势。根据中成药主成分的研究、现代药理的研究及剂型的研究明确中成药功效特质及疗效所在。中成药哪些可以联合应用增强疗效，哪些联合应用可以减少不良反应，哪些又有配伍禁忌。③提高临床研究质量。临床试验设计时要尽可能精确完善，重视质量控制，增加研究的可行度及可信度，能够准确体现中成药的疗效。④建立中成药的应用规范。对每一个临床医生进行专科培训——每一种中成药主要针对哪种证型，该证型的诊断标准，该种中成药使用的时机、适应证及禁忌证，该种中成药的不良反应及处理措施。

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2016-04-10