川崎病治疗进展

李小青，匡　琳，吴　俊，胡　冲，翟羽梦

(湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙　410208)



川崎病治疗进展

李小青，匡琳，吴俊，胡冲，翟羽梦

(湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙410208)

川崎病(KD)是一种病因病机不明的急性血管炎性疾病，临床上可分为典型川崎病及不典型或不完全性川崎病。由于其病因病机不明，治疗特别棘手。西医治疗川崎病基本以激素加IVIG加阿司匹林作为基本治疗方案；中医治疗主要以辨证论治，急性期以清热解毒祛邪为主，后期以滋阴养血扶正为主，中西医协同治疗在西医治疗的基础上进行卫气营血辨证治疗。由于没有特异治疗方法，大多数可发展为慢性冠脉炎，造成冠脉畸形，逐步发展为冠心病。所以寻找一种新的治疗方法迫在眉睫。

川崎病；治疗；卫气营血辨证

川崎病又名皮肤黏膜淋巴结综合征(Kawasaki disease，KD)，1967年日本首次发现，该病的病因病机尚不明确[1]；是一种急性发热出疹性小儿疾病，以全身血管炎为主要病变。症状可见发热、皮疹、皮肤黏膜损害和淋巴结肿大等，可损伤冠状动脉，并发冠状动脉瘤，后期可导致狭窄与闭塞，多发于5岁以下儿童，其病理改变类似冠状动脉粥样硬化改变[2-3]。随着人们对此病的认识不断深入，不完全型KD(incomplete KD，IKD)所占比例的增大[4]，也是易误诊及造成冠状动脉慢性炎症病变的基础。在治疗上，西医基本以激素加静脉用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)加乙酰水杨酸(阿司匹林，acetylsalicylic acid，ASA)作为初始治疗方案[5]；中医治疗为辨证论治，急性期以清热解毒祛邪为主，后期以滋阴养血扶正为主，中西医协同治疗在西医的基础上进行卫气营血辨证治疗。目前有关KD新的诊断标准及治疗方案仍在不断的探索中。

1　西医治疗

目前临床治疗川崎病，主要是以阿司匹林与丙种球蛋白联合用药为首选治疗方案，也有运用糖皮质激素等其他治疗方法。

1.1阿司匹林阿司匹林是临床治疗KD的首选药物之一，而其具体用法用量尚存在争议。根据日本KD研究委员会推荐：阿司匹林中等剂量用法：30～50 mg/(kg·d)，口服，tid。美国心脏学会(American Stroke Association，AHA)推荐的使用方法：开始大剂量80～100 mg/(kg·d)，分4次口服。而中等-大剂量阿司匹林的停止使用时间，专家意见仍未达成一致。考虑患者为小儿，运用中等-大剂量的阿司匹林会引起消化道的不适感，在使用阿司匹林的同时会加重患儿胃肠负担。但是阿司匹林因其有较好的解热、镇痛效果；并且KD急性期炎性反应可损伤血管内皮细胞，导致血小板聚集性的增高以及血浆黏度的增高而使血液处于高凝状态，从而极易引起血栓形成导致冠状动脉扩张、冠状动脉瘤[6]，而阿司匹林具有抗炎、抗凝的作用，可以有效防止冠状动脉损伤。故仍是目前临床治疗川崎病的首选药物。

1.2IVIG目前静脉注射IVIG已经成为治疗KD的另一主要用药途径，但其机理不明。我国儿科IVIG应用剂量和方法目前尚未统一[7]，有3种方案供选择：400 mg/(kg·d)，连用5 d；1 g/(kg·d)，连用2 d；单剂2 g/kg，10～12 h输入。虽然IVIG治疗川崎病的疗效在临床得到了充分肯定，但研究表明：部分患儿存在着对IVIG无反应性[8]，往往在使用IVIG过后治疗效果不满意，并且存在着川崎病患儿冠状动脉并发症危险。而根据付济南等[9]、李渝华等[10]观察210例川崎病患儿3种剂量丙种球蛋白静脉注射加阿司匹林口服后治疗效果和冠状动脉并发症发生率的比较，发现急性期川崎病患儿在静脉注射丙种球蛋白组发热时间明显缩短，冠状动脉并发症发生率显著降低，由此得出：早期运用大剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的临床疗效较小剂量丙种球蛋白治疗显著，且发生冠状动脉病变率低，故使用IVIG 2 g/(kg·d)单次给药方法可减少IVIG无反应性发生率，改善川崎病临床治疗效果和降低川崎病心血管并发症。而有研究表明，不同剂量IVIG在川崎病非急性期运用上的临床效果差别不大。综上所述，对于IVIG用法，在川崎病的治疗中，不同时期应当使用不同的用量。要根据患儿具体的临床表现，以及患儿对IVIG的反应性制定合理的用药方案。

1.3糖皮质激素到目前为止临床对于激素的应用仍有争议。泼尼松龙与丙种球蛋白联合治疗效果在很多方面优于丙种球蛋白[11]，但不能降低冠状动脉损伤(coronary artery lesion，CAL)及心血管不良事件的发生率[12]。也有研究表明甲泼尼龙合用IVIG可以较快减轻对IVIG治疗无效的KD患儿的临床症状，有效地改善CAL情况[13]。此外口服糖皮质激素和阿司匹林是治疗川崎病价廉且安全有效的方法。

1.4其他药物治疗阿昔单抗(abciximab)是血小板表面Ⅱb、Ⅲa糖蛋白受体抑制剂，可减少瘤内栓形成，也成功用于静脉溶栓治疗。在ASA-IVIG标准治疗的基础上，对于血小板计数较高的患儿，可联合使用其他抗血小板药物，如氯吡格雷或他汀类，还可应用双嘧达莫、维生素E等；如冠状动脉极度扩张、冠状动脉扩张速度较快或冠状动脉异常(coronary artery anomalies，CAA)形成时，将增加血栓形成的风险，为减低KD后心肌梗死的概率，可联合应用华法林或肝素抗凝。血栓形成的患儿需进行溶栓治疗，可使用链激酶、尿激酶。出现CAL的患儿，必须定期复查，观察冠状动脉变化情况。

1.5介入及外科手术治疗外科治疗KD主要是巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或长期心肌缺血的患儿，可行冠状动脉搭桥术，对有严重心肌梗死而导致心脏功能不全的患儿，可考虑心脏移植。除此之外，有心肌缺血症状、冠状动脉左前降支明显狭窄者，还可行介入治疗[14]。

综上所述，对首次使用IVIG治疗无效的患儿应尽早使用激素治疗，但应慎用于对ASA-IVIG标准治疗方案有反应的患儿。针对难治性川崎病，杨晓光[15]提出静脉滴注甲泼尼龙30 mg/(kg·d)用3 d，临床症状得到明显改善。

2　中医治疗

川崎病属温热病范畴，以卫气营血辨证为纲。将此疾病的辨证论治过程分为3期，初期表现以卫气同病为主，中期分为温毒发疹、气营两燔，火毒内炽、气血两燔及疹毒郁结、痰凝阻络3型，恢复期分为热恋阴伤和气阴两伤2型。活血化瘀贯穿于川崎病治疗的始终[16]。 在近5年，关于川崎病的纯中医中药治疗进展较小，依然按以往的卫气营血辨证治疗为主，或多在西药常规治疗的基础上联合中药治疗，但也有个别纯中医治疗案例和治法，如疏风清热解毒，治疗卫气同病，方剂：银翘散加减。方药：连翘，金银花，薄荷，青黛，牛蒡子，芦根，元参，生甘草。清热解毒，透热转气兼凉血化斑治疗气营两燔，方剂：清营汤合白虎汤加减。方药：生石膏，羚羊粉或水牛角粉，知母，丹皮，生地，连翘，双花，元参，竹叶，青黛。养阴益气清除余热治疗温热伤津，方剂：沙参麦门冬汤加减。方药：南沙参，生地，麦冬，知母，花粉，白薇，双花，竹叶，连翘。

也有一些新的中医中药研究和治疗，如薛付春等[17]提出养阴清热、润燥生津法，方用沙参麦冬汤加减。通常服1剂后咽干明显好转，服3剂后患儿乏力倦怠、盗汗、自汗明显缓解，继服3剂后患儿低热消失、食纳可而愈。杨喜艳[18]提出清热豁痰、软坚散结法，方用元参牡蛎汤加减，中医辨证诊断为疹毒郁结，痰凝互结阻络，治宜清热解毒消疹、豁痰散结软坚，方仿元参牡蛎汤加减，可同时配合梅花点舌丹(早晚各1粒)，服药后颈部淋巴结显著变小，体温基本恢复正常，效不更方，继续服用前方3剂后，病情痊愈。另王建新等[19]使用益气养阴、活血化瘀法治疗川崎病，服用自拟中药丹参牛脉饮加味(丹参、麦冬、太子参、血竭、五味子等)。随证加减：气虚甚者加党参、黄芪，阴虚症状明显者加黄精、石斛，血瘀症状重者加三七、川芎，汗多者加牡蛎、龙骨、糯稻根、浮小麦，胃出血者加乌贼骨、白芨，烦躁不安者加远志，腹部不适者加焦山楂。在有效缓解临床症状，降低血沉、血小板，恢复异常心电图，减少冠状动脉扩张方面具有显著的疗效。中医药在近年对川崎病的研究和治疗多集中在卫气营血辨证的经典用方和一些临床用药经验上，其疗效明显，所以进行中医药对川崎病的研究，有助于我们加深对川崎病的认识，提高对川崎病的疗效。王建新等[19]使用丹参生脉饮加味治疗川崎病恢复期60例，结果显示症状得到显著缓解，病程得到有效缩短，机体功能逐渐恢复，活血化瘀法能够很好地恢复心脏、血管的功能，预防血液方面的疾病，诸药合用调节机体本身的免疫功能，增强患儿的体质，预防再次感染，仔细观察病情细心护理，减轻其焦躁、不稳定的情绪，避免并发症的发生，很大程度发挥中医治疗的优势。

3　中西医协同治疗

西医治疗KD目前并没有特异的治疗方法[20]，主要为针对症状进行相关对症支持治疗，存在药物副作用及一般小儿对西药的用量和适用有局限性等问题。单一使用中药调理疗效较中西医协同治疗缓慢，期间病情急剧变化，很难控制，尤其是对冠状动脉瘤破裂和冠状动脉扩张等并发症的治疗。近年来关于KD治疗较多地使用中西医协同，这比纯粹运用西医或中医治疗取得的疗效更佳，可明显缓解临床症状，使病程变短，防止严重并发症的产生。中西医协同治疗KD主要是在西医治疗的基础上，佐以相关中药汤剂或中成药治疗。黄洁兴[21]用中西医协同治疗川崎病31例，在西药治疗基础上，合用银翘散加减、清温败毒散加减治疗，无并发症及再发出现。陈娇阳等[22]采用中西医协同疗法，在西医疗法(静脉注射丙种球蛋白加阿司匹林口服)的基础上，加用中成药盐酸川芎嗪静滴治疗川崎病，结果表明治疗组患儿的临床症状改善较对照组明显，疗效优于对照组，且未见到有关中成药治疗的不良反应。其中，西医疗法中可应用丙种球蛋白静脉注射，可使机体免疫功能提高、体质增强；配以阿司匹林等药物，可很好地控制血小板的凝集，预防血栓形成。中医多采用卫气营血辨证论治，急性期选用清营汤类方药，取其清热解毒活血化瘀之效；恢复期选用生脉散类方药，收以益气养阴生津之效。另血小板增多是KD的特点，过高的血小板易形成血栓，并进而阻塞脉络，形成血瘀，故在整个治疗过程中都应适当应用活血化瘀药物，对控制病情传变及改善预后有明显的作用。

4　小　　结

目前治疗川崎病以早期发现、及时诊断、避免误诊、控制病情恶化、防范并发症为原则。川崎病的早期治疗能大大减少冠状动脉损伤和加速退热，并减轻皮疹和不适。急性期治疗上主要靠西药迅速控制症状，但是西药所带来副作用较大，有些患者会出现耐药性，从而使丙种球蛋白无法应用；糖皮质激素使免疫功能降低，影响重建受损血管和容易诱发冠状动脉瘤；丙种球蛋白使血液黏稠度增加有助于血栓形成，从而损伤冠状动脉；阿司匹林可诱发瑞氏综合征等。中医药治疗是有效的，其特点是疗效稳定，毒副作用小，从整体上调节患者的免疫功能，增强患儿体质，缩短病程，防止病情恶化，但起效慢，临床实际应用受到很大限制，在很多西医院中几乎不采用。但事实上，临床上运用中西医协同的治疗方案疗效确切，可用西药迅速控制症状，用中药辨证论治扶正祛邪，改善患者症状。早期运用这种优势互补的方法来治疗川崎病，是临床医生努力探索的方向。只有不断地进行试验及临床总结，不断地完善KD的诊断标准及治疗方法，才能根治及预防严重并发症的出现，尚需我们不懈的努力。

[1]郭红梅，韩彦彦.川崎病病因及其发病机制研究进展[J].医学综述，2015，21(23):4260-4263.

[2]TSUDA E， KAMIYA T， ONO Y， et al. Dilated coronary arterial lesions in the late period after Kawasaki disease[J]. Heart， 2005， 91(2): 177-182.

[3]张建敏，徐涵，吕海涛，等.2010年某地区川崎病住院病例的临床特征分析[J].中国医药指南，2012(36)：76-77.

[4]韦家美，张姝，张志国.川崎病的中西医治疗现状[J].内蒙古中医药，2012，31(16)：102-104.

[5]陈蔚，易岂建.川崎病的诊断与治疗进展[J].儿科药学杂志，2014，20(1):48-51.

[6]黄国日.川崎病采用不同的治疗方法的疗效研究[J].中外医学研究，2011，9(31)：11-12.

[7]ATHAPPAN G， GALE S， PONNIAH T. Corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease - weight of evidence: a meta-analysis and systematic review of the literature[J]. Cardiovasc J Afr， 2009， 20(4): 233-236.

[8]王韧健.静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病治疗进展[J].临床儿科杂志，2016，34(1)：68-72.

[9]付济南，陈海萍.不同剂量静脉丙种球蛋白给药方法治疗川崎病的疗效比较[J].中国现代药物应用，2010，4(7)：121-122.

[10]李渝华，郭梅.不同剂量丙种球蛋白治疗小儿川崎病的疗效观察[J].重庆医学，2014，1(11)：1368-1369.

[11]KOBAYASHI T， INOUE Y， OTANI T， et al. Risk stratification in the decision to include prednisolone with intravenous immunoglobulin in primary therapy of Kawasaki disease[J]. Pediatr Infect Dis J， 2009， 28(6): 498-502.

[12]郑雪辉，陈明星.糖皮质激素和丙种球蛋白治疗川崎病对照分析[J].温州医学院学报，2011，41(2)：179-180.

[13]时雨.甲基强的松龙治疗难治性川崎病的临床疗效分析[J].中国卫生标准管理，2015(28)：105-106.

[14]荣志坚.川崎病治疗的现状与观点[J].包头医学院学报，2015(1)：145-147.

[15]杨晓光.甲基强的松龙治疗难治性川崎病26例疗效观察[J].当代医学，2009，15(2)：1-3.

[16]李萍.川崎病的中医辨治研讨[D].北京：北京中医药大学，2008.

[17]薛付春，张振尊.沙参麦冬汤在儿科中的应用体会[J].中国中医药信息杂志，2013，20(3)：99.

[18]杨喜艳.川崎病的中医治疗体会[J].内蒙古中医药，2010，29(11)：56-56.

[19]王建新，邱婷婷.丹参生脉饮加味治疗川崎病恢复期综合征60例的临床研究[J].时珍国医国药，2009，20(8)：2073-2074.

[20]陈琛.川崎病中西医治疗的研究进展[J].临床合理用药杂志，2016，9(2)：177-178.

[21]黄洁兴.中西医结合治疗小儿川崎病的疗效观察[J].中国当代医药，2010，17(19)：110-111.

[22]陈娇阳，杜忠东，闫慧敏.清热凉血法治疗川崎病急性期临床疗效观察[J].北京中医药, 2014，33(9)：650-653.

2014年湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项目资助

匡琳，klaangl@163.com

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10.11851/j.issn.1673-1557.2016.05.002

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160705.1610.004.html

2016-01-27)