肝癌综合介入治疗研究进展

杜　松，郭应兴

(1.青海大学研究生院，青海 西宁　810001；2.青海大学附属医院介入科，青海 西宁　810001)



·综述·

肝癌综合介入治疗研究进展

杜松1，郭应兴2

(1.青海大学研究生院，青海 西宁810001；2.青海大学附属医院介入科，青海 西宁810001)

肝癌是威胁我国国民健康的重大疾病。因其起病隐匿，至发现时普遍已为中晚期，失去外科手术机会，以经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)为基础的介入术现已成为不能行外科手术切除肝癌的首选治疗手段。而以TACE为基础的肝癌综合介入治疗可进一步提高疗效，延长患者生命，已逐渐取代TACE单一治疗模式，并成为当前研究热点。本文就肝癌的介入综合治疗进行阐述。

肝癌；经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)；综合介入治疗

肝癌系肝胆系统最为常见的恶性肿瘤，具有手术切除概率小、复发率高、远期治疗效果差等特点。经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)因其为微创且安全性好、并发症少、疗效显著、可提高手术切除率，尤其是微导管的应用，更因增强了TACE疗效等众多优点，而得到医学界的广泛认可。随着临床研究的深入，TACE的单一治疗模式局限性凸显，目前业界内提倡的以TACE为基础综合介入治疗可以产生协同效应，能增加对肿瘤的控制及远期疗效。本文就各种以TACE为基础的介入治疗手段，结合其他治疗方式进行综述。

1　以TACE为基础的两种治疗方式联合

1.1TACE联合热消融治疗热消融主要包括射频消融(radio-frequency ablation，RFA)、经皮微波凝固治疗(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)、氩氦刀、高强度超声聚焦刀(high intensity focused ultrasound，HIFU，俗称海扶刀)，其治疗肝癌原理系肝癌细胞因其耐热性较正常肝组织差，故通过升高癌灶组织温度可减少并灭活肝癌细胞，达到控制肝癌的目的。TACE联合热消融治疗通常的做法是针对单个直径≤5 cm肿瘤先行TACE，术后根据患者情况择期给予热消融，因TACE术减少了肝癌病灶的血供，使热消融时热量流失减少，从而达到协同增效。随着治疗技术的改进，国内外部分学者在研究大肝癌的TACE联合热消融治疗中也取得了良好的疗效，使热消融治疗肝癌适应证逐渐扩大。经翔等[1]、沈立杰等[2]报道单纯氩氦刀、射频消融与微波消融治疗肝癌疗效无明显差别，但对于各联合术式间比较的报道以及临床指南性意见，目前仍缺乏。

射频消融系插入肝癌的电极针发出高频射频波使组织产热升温，当温度>60 ℃时，癌细胞内蛋白质可变性并使癌灶出现凝固性坏死；当温度持续>90 ℃一段时间后，可灭活癌灶及周边约2 cm的正常组织，即安全边缘，使疗效增加。该法疗效显著，有推广的基础，其在中小肝癌综合治疗中的重要性日益凸显[3]。甚至Chen等[4]认为TACE联合RFA有望成为外科手术的替代治疗。而姚红响等[5]在对80个中小肝癌病灶行TACE联合RFA治疗中，通过注意手术操作细节降低手术并发症，治疗成功率为100%。该联合法针对中小肝癌报道较多，在临床工作中部分学者逐步将其应用于大肝癌的治疗。陈付文等[6]对23例大肝癌患者行TACE联合RFA治疗，术后所有患者临床症状均有缓解，一般状况改善，所有患者AFP值下降，生存期明显延长。可见TACE联合RFA对小中大肝癌均有良好疗效。但对有心脏起搏器植入的患者该法不适用，而微波消融却对该类患者无明显影响。

微波消融原理类似于射频消融，系通过消融针产生的微波使肿瘤组织升温变性，凝固性坏死。其联合TACE治疗大肝癌目前也是研究热点之一。常鹏等[7]在67例大肝癌介入治疗的对比中发现：与单纯TACE治疗相比，TACE联合微波消融对于肿瘤局部控制可取得更好的疗效，显著降低患者的甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)水平，延长患者生存期。而孙桂明等[8]通过改进技术，利用人工胸水使位于超声盲区无法行超声引导插针的肝穹窿部肿瘤变为微波消融可治，但射频消融是否适用于该法尚未可知。

氩氦刀原理系冷热逆转疗法，即插入肿瘤内的超导刀借氩气在刀尖急速绝热制冷效应，快速将癌灶降至-130 ℃以下，再借氦气在刀尖急速制热效应，快速将冰球解冻并急速升温至45 ℃，使冷冻时癌细胞内形成的冰晶爆裂，达到完全摧毁癌细胞的效果。而坏死的肿瘤细胞抗原可刺激机体免疫系统产生细胞免疫和体液免疫反应，激活抗肿瘤免疫反应而增强抗肿瘤作用，这是氩氦刀较为独特的优点。研究表明TACE联合氩氦刀治疗可明显促使AFP下降和Th/Ts比值升高。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)可促进肿瘤的侵袭与转移[9]。李丁等[10]分析血清VEGF术前、术后变化后认为，TACE联合氩氦刀在抑制肿瘤血管生成方面的作用很可能优于单纯TACE组。

HIFU相较于以上热消融术式，其非侵入性为一大特征。HIFU治疗是通过聚焦高强度超声利用其高温、空化效应等物理作用，使肿瘤加热升温，并凝固性坏死，可有效地缓解肿瘤复发。庄兴俊等[11]研究表明HIFU联合TACE能提高中晚期肝癌的疗效，且不增加不良反应。但是海扶刀疗效受呼吸的影响较大，存在脱靶现象。而肋骨对HIFU疗效的影响目前仍有争议，金成兵等[12]在探讨肋骨切除术在HIFU联合TACE治疗中晚期肝癌的临床价值时，从1年、2年生存率及病灶完整消融率和消融体积>80%比例等方面比较，认为肋骨切除术不能有效提高联合治疗疗效，即肋骨切除与否对联合治疗效果无明显影响。

1.2TACE联合放射治疗放射治疗包括外放射治疗和内放射治疗，系放射线直接或间接地损伤细胞DNA，导致癌细胞结构和活性改变而杀死癌细胞，主要包含4个过程：放射损伤的修复(repair)、再氧合作用(reoxygenation)、细胞周期的再分布(redistribution)、细胞再增生(repopulation)，即4R理论。外放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要手段，但因肝组织对放射线的耐受性差，长期以来肝脏被列为不宜放射治疗的器官。然而研究表明[13]，全肝放疗耐受剂量为30 Gy，全肝照射>40 Gy时有75%患者会出现肝功能不全。可是当受照射正常肝组织小于肝脏体积的33%或者占肝脏体积的34%～67%时，靶区剂量分别为66～72.6 Gy及48～53.8 Gy，相对安全[14]。此为三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)治疗肝癌提供依据，因为3DCRT实现了提高肿瘤区照射剂量，同时减少正常肝组织的照射剂量的目的。李刚等[15]对78例无手术指征肝癌患者的研究表明，TACE联合放射治疗可有效延长患者生存期。蔡白振等[16]通过对比观察80例中晚期肝癌患者分别行单纯TACE和TACE联合3DCRT术后近期有效率及肝功能改变后认为，联合治疗组近期疗效更好，且不增加肝脏急性不良反应的发生率。

伽玛刀是通过伽玛射线和癌细胞产生相互作用，将癌细胞杀死。通过采用立体定向技术将大量的伽玛射线一次性汇聚至准确的靶区而毁损靶点，目前常采用多个治疗小野聚焦于病灶上进行照射，因其治疗梯度的变化相对较快，并且照射范围仅限于病灶范围，与周围正常组织间的分界非常明显，故不会对正常组织造成显著损伤。伽玛刀具有治疗简便、安全、精确、无明显手术禁忌证、不需麻醉等特点，但当前主要用于头部治疗，体部治疗正在探索中而尚未推广。孙晓[17]在对62例中晚期肝细胞癌治疗中采用肝动脉化疗栓塞联合伽玛刀序贯治疗的研究发现，联合治疗组总有效率显著高于单纯TACE组，甲胎蛋白水平恢复情况显著优于单纯TACE组，1年生存率显著高于单纯TACE组。黄迁祥[18]对86例晚期肝癌患者分别采用伽玛刀联合TACE治疗和单纯TACE治疗，统计其总有效率，结果显示：治疗3个月后，观察组的总有效率为81.4%，对照组为62.8%，提示近期效果较为显著。

内照射治疗主要包括：125I粒子植入、90Y微球疗法、125I单克隆抗体、放射性碘化油等，临床上主要应用125I粒子植入。与外放射治疗比较，其优点在于辐射距离短、高剂量，集中于癌灶内，使周围肝组织损伤减少[19]。125I粒子植入体内后通过持续发出低能量射线而抑制肿瘤有丝分裂，使肿瘤细胞因辐射效应受到最大程度的杀伤；少量射线(3eGy)即能破坏肿瘤细胞核的DNA，使肿瘤细胞失去繁殖能力，达到治疗的效果[20]。欧盛秋等[21]研究表明125I放射性粒子联合TACE治疗原发性肝癌可延长患者的中位疾病进展时间(mTTP)，提高有效率(RR)及疾病控制率(DCR)。黄宁等[22]认为TACE联合经皮125I放射性粒子植入序贯治疗原发性肝癌伴门静脉主干癌栓是一种有效安全的方法。同时，张根山等[23]在对23例TACE术后肝癌患者行125I粒子植入治疗后提出该联合治疗创伤小，疗效肯定，并发症少，值得推广应用。

1.3TACE联合经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)无水乙醇可使局部癌组织脱水固定、蛋白质凝固变性失去生物学功能，从而使肿瘤内部及周边供血血管变性，血管内皮细胞破坏导致胶原暴露、血栓形成，减少甚至完全栓塞血管，同时PEI可使注射靶点3 cm范围内的肿瘤细胞坏死，增强其对癌组织的杀伤力。PEI进一步杀死TACE后残余的瘤细胞，可巩固TACE的作用，减少复发转移的发生率，联合治疗可产生协同增效效应。胡可明等[24]对比分析TACE联合PEI治疗肝癌与单纯TACE治疗后认为，联合治疗组在AFP下降率、肿瘤缩小率及1年、2年生存率上明显优于单纯TACE组，而术后肝功能2组间无显著性差异，即TACE联合PEI并不加重肝功能损伤。PEI有效、简便的特点也是其独特的优势。

1.4TACE联合门静脉灌注化疗(portal vein chemotherapy，PVC)或门静脉栓塞化疗(portal vein chemo-embolization，PVCE)肝癌组织主要由肝动脉供血，癌灶周边少量血供由门静脉供给，由于肝癌细胞恶性程度高，生长迅速，通过门静脉供血的肝癌组织可迅速增大并重新建立新的动脉供血血管，致使单纯的TACE术后肝癌复发及转移率高。PVC或PVCE治疗肝癌的原理同TACE，它进一步增加了对肿瘤的杀伤力。杨信太[25]在研究TACE联合PVC治疗肝癌的过程中，将中心静脉导管置入门静脉内，并通过便携式化疗泵持续给予化疗药5～7 d，联合组总有效率为55.56%，优于对照组的总有效率31.11%。郭春梅等[26]研究表明肝动脉联合门静脉化疗栓塞术是治疗原发性肝癌的较为有效的方法，可以诱导肝叶代偿性增生，改善肝功能，并有利于肿瘤进行二期切除，延长了患者的生存期。但是对于合并肝硬化、门脉高压、食管胃底静脉曲张明显的患者，需严格把握适应证及禁忌证，避免术后肝功能衰竭、消化道出血而造成死亡。

1.5TACE联合免疫治疗在肿瘤细胞免疫过程中，T淋巴细胞和NK细胞在免疫监视、免疫调节及杀伤靶细胞方面具有关键作用。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)是肿瘤患者外周血中单核细胞在体外经多种细胞因子诱导而获得的一种具有肿瘤杀伤的免疫活性细胞群体。CIK细胞既有T细胞的细胞毒，也有NK细胞的非主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex， MHC)限制性杀伤肿瘤细胞的特点，且CIK细胞具有体外增殖快、杀瘤活性强、抗肿瘤谱广、不良反应小等优点，成为肿瘤生物治疗研究热点[27-28]。杨茂等[29]在对136例中晚期原发性肝癌患者进行TACE 联合CIK、单纯TACE治疗中，对比分析AFP、T淋巴细胞亚群及NK细胞计数变化，认为TACE术后联合CIK细胞过继性免疫治疗可以改善患者免疫状态，提高机体的抗肿瘤免疫效应，有可能降低中晚期肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者TACE术后的复发和转移机会。Nakamoto等[30]、张扬等[31]将HCC患者外周血中树突状细胞(dendritic cell，DC)体外扩增后由导管输入肝内，结果发现瘤内及瘤周的DC能够存活17 d左右，伴单核、淋巴细胞的浸润，临床未见血清学及自身免疫不良反应发生，证实TACE联合DC治疗HCC安全、高效，在应用前景上表现出了极大优势。

1.6TACE联合分子靶向治疗分子靶向治疗是针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗，是当今肿瘤临床研究中最活跃的领域之一。其中索拉非尼(sorafenib)是一种多激酶抑制剂，Ⅲ期临床试验证明其对晚期肝癌有效，已被多国批准用于治疗无法手术切除的或远处转移的HCC[32]。目前TACE联合索拉非尼治疗HCC也是热点之一。叶新平等[33]对比分析TACE联合索拉非尼及单纯TACE治疗不能行外科手术切除的HCC时，认为TACE联合索拉非尼治疗不能再手术的复发性肝细胞癌可获得较长的生存时间和疾病稳定状态，安全性较好。姚雪松等[34]研究认为TACE联合索拉非尼治疗不能手术切除HCC有一定疗效，尤其是治疗前无肝外转移的患者可以明显延长疾病进展时间(TTP)，安全性好，延长了患者TACE治疗间隔时间。尽早联合使用索拉非尼，可提高疗效，使患者更多地生存获益。索拉非尼具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少的优点，但是昂贵的费用限制了其在临床的使用。目前除了索拉非尼，其他分子靶向药物治疗HCC的临床研究，如舒尼替尼、brivanib、贝伐单抗加埃罗替尼也取得初步疗效[32]。

1.7TACE联合基因治疗肿瘤的基因治疗系将具有抑癌或杀伤肿瘤的目的基因导入肿瘤细胞，使目的基因在肿瘤细胞中转录、表达出相应的RNA或蛋白质，从而直接或间接地抑制肿瘤发生发展或杀伤肿瘤细胞。重组人p53基因腺病毒注射液是其中效果较为理想的药物。四川大学华西医院官泳松等[35]直接经肝动脉注入重组腺病毒携带的p53基因，治疗肝癌患者68例总有效率为58.3%，而对照组82例患者有效率仅为26.5%。在同TACE联合应用中，与碘油混合而在肿瘤内沉积，让其在肿瘤局部缓慢释放，提高转染效率，并减少全身不良反应。

2　以TACE为基础的多种治疗方式联合

2.1TACE联合索拉非尼及卡培他滨(capecitabine，CAP)CAP是一种口服的细胞毒性药物，治疗HCC有一定疗效，单药总有效率达14%[36]。其联合治疗目前报道较少。康马飞等[37]在观察索拉非尼联合CAP及索拉非尼单药治疗经TACE术后进展的肝细胞癌疗效和不良反应后，认为索拉非尼联合CAP治疗TACE术后进展的肝细胞癌较索拉非尼单药治疗中位肿瘤进展时间(mTTP)延长，不良反应可以耐受。

2.2TACE联合手术切除及门静脉化疗(PVC)肝癌因起病隐匿、恶性程度高、侵袭生长快，故在临床中合并门静脉癌栓(portal vein tumorthrombosis， PVTT)的发生率为较高[38]。目前，预防肝癌合并门静脉癌栓术后复发转移的有效措施较少，并有较大的争议。俞武生等[39]在探索治疗措施时得出结论，手术后给予TACE和PVC是减少肝癌合并门脉癌栓患者术后复发的有效方法。两者的联合应用对进一步减少肝癌合并门脉癌栓患者术后复发、提高生存率有较大的临床意义。

2.3TACE联合门静脉化疗栓塞术(PVE)及高强度聚焦超声(HIFU)治疗在探索肝癌合并门静脉癌栓的治疗中，纪岩磊等[40]主张TACE联合PVE及HIFU的综合治疗方法，其在对比观察综合治疗组近期有效率、中位生存期、1年和2年的生存率后，认为TACE联合PVE及HIFU治疗原发性肝癌门静脉癌栓可显著提高疗效、延长生存时间，是一种较为安全、有效的治疗方法。

2.4TACE联合射频消融(RFA)及无水乙醇注射(PEI)治疗在中晚期肝癌的治疗中，RFA利用其热消融的原理并结合PEI的化学消融可增加疗效。刘德鑫等[41]将78例中晚期肝癌患者分为联合组及单纯TACE组，观察术后同时期甲胎蛋白转阴率，肿瘤缩小率及1年、2年生存率，均明显高于对照组，并明显改善疗效和延长生存期。但是部分患者出现不同程度胸水和腹水以及消化道出血症状。如何减少其术后并发症是研究重点。

2.5TACE联合微波凝固治疗(PMCT)及免疫治疗目前对TACE联合PMCT和免疫治疗这3种方式联合治疗肝癌的临床疗效研究较少，其实用性及安全性仍需进一步验证。徐永茂等[42]设计TACE联合PMCT及免疫治疗为观察组，而对照组为TACE联合PMCT，临床结果表明观察组治疗大肝癌有效、安全，能改善患者的免疫功能、生活质量及中位生存期，有可能延长患者的生存期。然而术后肿瘤控制有效率，1年、2年生存率及AFP下降情况均无明显差异。

2.6TACE联合RFA及树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)治疗小肝癌目前仍提倡手术治疗，而TACE联合RFA是目前临床治疗小肝癌最常见的综合介入治疗方式，其结合免疫治疗在临床疗效及免疫状态的改变目前缺乏充足的数据。张泉成等[43]将85例小肝癌患者分为2组，对照组采用TACE+RFA治疗，观察组TACE+RFA+DC-CIK治疗，结果提示观察组可改善小肝癌患者术后肝功能，提高患者免疫水平，降低肿瘤复发，延长小肝癌患者生存期。

3　问题及展望

目前治疗肝癌的综合介入方法越来越多，但尚无指南性标准及治疗的规范化，加之各单位仪器设备、研究方法上的差异，导致研究结论亦不尽相同。同时，个体优化方案选择以及各综合介入治疗方法对比研究甚少。然而，笔者认为随着理论基础的完善、治疗设备的发展以及介入诊疗技术的规范，肝癌综合介入治疗的适应证将逐渐扩大，合理的肝癌综合序贯治疗终将取代传统的单一治疗模式，在临床治疗中显示出独特的优势。

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郭应兴，2416933822@qq.com

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A

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2016-01-12)