食管未分化癌5例临床病理特点分析

吴彪，余晶晶，王志炎

食管未分化癌5例临床病理特点分析

吴彪，余晶晶，王志炎

目的观察食管未分化癌的临床病理特点、免疫表型特征、鉴别诊断要点及预后特征。方法回顾性分析5例经手术切除病理确诊的食管未分化癌的组织形态学特征、免疫组化表达谱及临床预后信息。结果大体上，3例肿瘤位于远端食管，2例位于胃食管连接处；肿瘤大小2.2～4.8 cm；5例肿瘤大体上均表现为盘状隆起型肿块，3例中央可见凹陷或溃疡形成；肿块边缘及基底部呈推挤状，与周围食管和胃分界尚清；免疫组化染色，5例肿瘤均弥漫强表达角蛋白（CK）AE1/AE3，斑驳状表达角蛋白Cam5.2，4例肿瘤局灶表达Vimentin；平均随访37个月，4例肿瘤出现局部复发或远处转移，其中3例患者因转移而死亡。结论食管未分化癌是一种具有高度侵袭性的上皮性恶性肿瘤，常见局部复发和远处转移。组织学特征上容易与恶性黑色素瘤和恶性淋巴瘤混淆，仔细的形态学观察并辅以免疫组化染色通常可将其准确的诊断和区分。

食管癌；未分化癌；病理；诊断

在2010年最新的世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类中，鳞状细胞癌和腺癌占所有原发性食管癌的近90%，其他少见的组织学亚型包括小细胞癌、基底细胞样癌及未分化癌等[1]。食管未分化癌罕见，预后差，目前中文文献中较少报道。本文收集和报道5例食管未分化癌，并结合文献对其临床病理特点、免疫表型特征和预后进行分析和讨论。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料收集宁波市鄞州第二医院2006年1月至2015年6月间收治的食管未分化癌共5例。所有病例均行食管癌根治切除术，切除标本均重新回顾组织学和免疫组化切片，依据2010年WHO消化系统肿瘤分类的食管未分化癌的诊断标准而确诊[1]。

1.2方法标本经4%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 m切片，HE染色。复习所有病例的临床病理资料，记录临床数据及大体表现。镜下主要观察肿瘤的组织学构型和生长方式（合体状、推挤或浸润性生长），侵犯层次，有无脉管内瘤栓以及神经侵犯，有无淋巴结转移以及淋巴结转移的数目；细胞和细胞核特征；核分裂计数；间质特征（淋巴浆细胞浸润、促结缔组织增生反应等）。免疫组化染色采用En-Vision两 步 法，AE1/AE3、Cam5.2、CK5/6、CK34be12、P63、CDX2、Vimentin、HMB45、S100、LCA、CD30、ALK-1、CgA、Syn、NSE、Her2及Ki67等一抗以及二抗、DAB显色剂均为Dako公司产品。在免疫染色过程中均进行阳性和阴性对照。免疫组化染色依据是否存在染色信号而判断为阴性或阳性。AE1/AE3、Cam5.2、CK5/6、CK34be12、Vimentin胞浆和胞膜着色为阳性；LCA、CD56、Her2胞膜着色为阳性；CD30胞膜和核旁高尔基区着色定义为阳性；ALK-1、HMB45、CgA、Syn、NSE胞浆着色为阳性；S100、CDX2、P63及Ki67胞核着色为阳性。染色范围依据阳性细胞的比例分别定义为阴性（－，0），局灶/斑驳阳性（+，0～50%），弥漫阳性（2+，＞50%）。Ki67增殖指数计数染色强度较高的10个高倍镜视野下阳性细胞数的百分比取平均值。随访采用电话询问或信件随访，随访时间从初次手术确诊至2015年12月。

2　结果

2.1临床特征5例患者均为男性，年龄59～78岁，中位年龄68岁。4例患者以进行性吞咽困难，1例以胃食管反流症而就诊；3例伴有不同程度的体质量减轻，2例伴发胸痛，其中1例伴有贫血。临床症状持续时间从1周至6个月不等（平均9周）。1例患者3年前患有直肠腺癌，另4例无既往肿瘤史。5例患者均无家族史。所有患者均行根治性食管癌切除术，肿瘤均完整切除，2例患者术后行新辅助化疗，另3例术后未接受其它治疗。

2.2大体特征大体上，3例肿瘤位于远端食管，2例位于胃食管连接处。肿瘤大小2.2～4.8 cm（中位3.2 cm）。5例肿瘤大体上均表现为盘状隆起型肿块（封四彩图5），3例中央可见凹陷或溃疡形成。切面肿瘤呈灰白色，质实，其中2例可见坏死；肿块边缘及基底部呈推挤状，与周围食管和胃分界尚清（封四彩图6）。

2.3镜下表现低倍镜下，肿瘤细胞呈实性膨胀性生长，间质稀少（封四彩图7）。5例肿瘤表面均可见不同程度的溃疡形成，2例肿瘤累及黏膜下层，1例累及深肌层，2例侵犯外膜层。4例肿瘤基底部呈推挤状生长伴有斑驳状淋巴浆细胞浸润，1例肿瘤局灶呈不规则浸润性生长。3例肿瘤可见多灶状的地图样坏死。瘤细胞中等偏大，胞浆丰富双嗜性，部分区域呈合体状生长。细胞核圆形或卵圆形，染色质呈空泡状，核仁较明显，1个或2个。核分裂像活跃，9～57个/10个高倍镜视野（平均22个/10个高倍镜视野）（封四彩图7）。2例局灶可见梭形肉瘤样细胞，其中1例局灶呈横纹肌样细胞分化（封四彩图8）；3例局灶可见多形性核伴瘤巨细胞，其中1例偶见反应性破骨样巨细胞。2例肿瘤局灶（＜1%）区域可见腺癌样分化结构，5例肿瘤内均未见鳞状细胞癌分化证据。4例可见局灶脉管内癌栓形成（封四彩图9）。5例肿瘤手术切缘均为阴性，3例伴有局部淋巴结转移（2/8至11/19），根据第7版AJCC肿瘤分期，5例肿瘤中1例为临床I期，1例为临床II期，3例为III期。

2.4免疫组化染色结果免疫组化染色5例肿瘤均弥漫强表达角蛋白（CK）AE1/ AE3（封四彩图10），斑驳状表达角蛋白Cam5.2；4例肿瘤局灶表达Vimentin，1例肿瘤局灶区表达CDX2。所有病例均不表达CK5/6、CK34be12、P63、HMB45、S100、LCA、CD30、ALK-1、CgA、Syn、NSE及Her2。Ki67增殖指数60%～95%（平均86.4%）（封四彩图11）。

2.5随访结果5例患者均获得随访资料，随访时间8～68个月，平均37个月。4例肿瘤出现局部复发或远处转移，其中3例患者因多器官转移而死亡，转移部位包括肝、肺、骨、肠系膜、网膜和皮肤等。

3　讨论

未分化癌是一种罕见的具有高度侵袭性的恶性上皮性肿瘤，其在全身各脏器内均可发生，包括胃肠道、甲状腺、卵巢、子宫及膀胱等[2]。食管未分化癌非常罕见，目前中英文文献中关于食管未分化癌的临床病理特征描述比较少见。在2010 年WHO分类中占所有食管原发性上皮性肿瘤的比例不到5%[1]，本文报道本院10年期间收治的食管未分化癌5例，占期间所有切除食管癌的比例约6.9%，与文献报道的食管未分化癌的比例大致一致，Le等[3]和VanMeerten等[4]报道食管未分化癌的比例分别为3.8%和4.0%。

临床上，食管未分化癌通常表现为进行性的吞咽困难、胸痛或体质量减轻，好发于远端食管和食管胃连接处。大体上表现为外生性的膨胀性肿块，切面常见表面溃疡形成，肿瘤在巨检上通常界限清楚，边界呈推挤状，但显微镜下常见至少是局灶性的浸润性边界。组织学上，食管未分化癌定义为成片的单形性或未分化上皮性肿瘤细胞，无或仅有局灶的（＜5%）的腺样、鳞状、或神经内分泌分化[1-2]。本组 2例局灶可见腺癌分化，但比例不超过1%，其它形态学特点符合未分化癌的诊断标准。文献中报道的食管未分化癌其它的组织学特征包括肿瘤常见合体状生长方式，间质稀少；部分区域可伴有梭形细胞肉瘤样癌分化，或核偏位伴有胞浆内包涵体的横纹肌样细胞分化，或伴有瘤巨细胞分化。瘤细胞核分裂像多见，常见多灶状坏死。大多数病例可见淋巴管内癌栓形成以及淋巴结转移。本组2例肿瘤局灶可见梭形肉瘤样细胞，1例局灶呈横纹肌样细胞分化，3例局灶可见多形性核伴瘤巨细胞。4例可见局灶脉管内癌栓形成，3例伴有局部淋巴结转移。这些结论均与文献报道的结论相一致。

免疫表型特征食管未分化癌至少局灶性表达CK，主要是低分子质量和广谱CK，同时缺乏鳞状细胞癌分化、腺癌分化以及神经内分泌分化的特异性标志物，如P63、P40、CDX2、CgA、Syn及NSE等。本文5例肿瘤均弥漫强表达CKAE1/AE3，斑驳状表达CK、Cam5.2。所有病例均不表达CK5/6、CK34be12、P63、CgA、Syn及NSE，符合食管未分化癌的免疫标记特征。尽管1例肿瘤局灶表达肠型腺癌分化的标志物CDX2，但肿瘤无腺癌特异性的管腔形成和细胞内黏液分泌特征。4例肿瘤局灶Vimentin进一步证实肿瘤的分化比较差。

鉴别诊断食管未分化癌除了与低分化的鳞状细胞癌、腺癌和神经内分泌癌、外，尚需要与原发或转移性恶性黑色素瘤及淋巴瘤特别是间变性大细胞淋巴瘤区别。食管原发性恶性黑色素瘤罕见，大体上也表现为外生性的膨胀性肿瘤，但与未分化癌不同，瘤细胞常见明显的大而嗜酸性的包涵体样核仁，仔细观察常见不同程度的色素沉积，免疫组化染色不表达CK而表达HMB45和S100蛋白。间变性大细胞淋巴瘤非常罕见的情况下可累及食管，肿瘤细胞粘附性差，常见呈马蹄形或半月形核的标志细胞，免疫组化通常表达LCA、CD30及ALK-1。

食管未分化癌肿瘤细胞增殖指数高，常见局部淋巴结转移，临床分期高，预后较腺癌和鳞状细胞癌差。食管癌世界协作组报道[5]食管未分化癌在根治食管切除之后的1年生存率不到30%。相比较而言，AJCC III期的食管腺癌在根治食管切除之后的1年和5年生存率分别约为60%和20%。本组5例肿瘤中1例为临床I期，1例为临床II期，3例为III期。在平均随访37个月之内，4例肿瘤出现局部复发或远处转移，其中3例因多器官转移而死亡。目前食管未分化的治疗主要采取根治性食管切除并且密切监测其复发和远处转移，术后放化疗的作用还不明确。

食管未分化癌是一种具有高度侵袭性的上皮性恶性肿瘤，常见局部复发和远处转移。组织学特征上容易与恶性黑色素瘤和恶性淋巴瘤混淆，仔细的形态学观察并辅以免疫组化染色通常可将其准确的诊断和区分。

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[4]van Meerten E,Eskens FA,van Gameren EC,et al.First-line treatment with oxaliplatin and capecitabine in patients with advanced or metastatic oesophageal cancer:a phase II study[J].Br J Cancer,2007, 96:1348-1352.

[5]Rice TW,Rusch VW,Apperson-Hansen C,et al.Worldwide esophageal cancer col laboration[J].Dis Esophagus,2009,22:1-8.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.05.053

R735.1

A

1671-0800(2016)05-0663-02

2015-11-25

（本文编辑：陈志翔）

315000宁波，宁波市鄞州第二医院

王志炎，Email：5704663 71@qq.com